Hjernesvulster hos barn – diagnostikk, behandling og fremtidsperspektiver

Hjernesvulster hos barn utgjør den vanligste formen for solide kreftsvulster i barnealderen, og skiller seg betydelig fra de som oppstår hos voksne. Til tross for fremskritt innen behandling og økt overlevelse, er hjernesvulster fortsatt en ledende årsak til kreftrelatert dødelighet blant barn. Denne artikkelen gir en oversikt over epidemiologi, klassifikasjon og moderne behandlings­strategier, med særlig fokus på nevrokirurgi, molekylær diagnostikk og tverrfaglig tilnærming for å optimalisere prognosen

Innledning

Hjernesvulster er den vanligste formen for solide kreftsvulster hos barn og utgjør omtrent 30% av alle kreft­tilfeller i barne- og ungdomsalder. Til tross for betydelige fremskritt innen diagnostikk og behandling, er hjernesvulster fortsatt en ledende årsak til kreftrelatert dødelighet hos barn. Behandlingen krever en tverrfaglig tilnærming med høyspesialisert kompetanse, der nevrokirurgi spiller en nøkkelrolle. Fremskritt innen nevrobilde­diagnostikk, kirurgiske teknikker, molekylær­biologisk diagnostikk, onkologisk behandling og støttebehandling har bidratt til forbedret prognose for flere svulsttyper innenfor sentralnervesystemet. Samarbeid i tverrfaglige team bestående av nevrokirurger, barne­onkologer, radiologer, patologer, endokrinologer og ­rehabiliteringseksperter er avgjørende for best mulig ­behandling og oppfølging. Denne artikkelen gir en samlet fremstilling av epidemiologi, diagnostikk og behandling av hjernesvulster hos barn og ungdom, med hovedvekt på de vanligste entitetene: gliomer, ependymomer, medulloblastomer, atypisk teratoid/rhabdoid tumor (ATRT) og diffuse midtlinjegliomer (­Figur 1).

Epidemiologi og klinisk presentasjon

I Norge diagnostiseres årlig 5,8 tilfeller per 100 000 barn med en hjernesvulst. Hos barn oppstår de fleste svulstene i bakre skallegrop (lillehjerne, fjerde ventrikkel og hjerne­stamme), mens supratentorielle svulster er vanligere hos voksne (Figur 2). 

De vanligste symptomene ved hjernesvulst hos barn og ungdom er hodepine, kvalme og oppkast, synsvansker, balanseproblemer og endret atferd. Hos noen debuterer sykdommen med epileptiske anfall, spesielt ved supratentorielle svulster. Hydrocephalus er hyppig ved infratentorielle tumores og kan være første kliniske manifestasjon. 

Gliomer utgjør den største andelen av hjernesvulster hos barn, med pilocytisk astrocytom og andre lavgradige gliomer som de mest vanlige typene (Figur 3). Embryonale svulster, særlig medulloblastom, er også hyppige. I motsetning til voksne, der meningeomer og glioblastomer dominerer, preges barnepopulasjonen av utviklings­relaterte og lavgradige svulster. Dette har betydning for både diagnostikk og behandlingsstrategi, og under­streker behovet for tverrfaglig tilnærming og høyspesialisert kompetanse.

Klassifikasjon og diagnostikk

WHO sin femte utgave av klassifikasjonen av svulster i sentralnervesystemet, publisert i 2021, har markert et paradigmeskifte i diagnostikk og behandling. WHO-­klassifikasjonen fra 2021 introduserte en tydelig inndeling mellom pediatriske og voksen-typiske svulster. Diagnostikken er nå basert på en integrert tilnærming der histologi kombineres med immunhistokjemi og ­molekylære analyser. For eksempel klassifiseres pediatriske gliomer som egen gruppe, og medulloblastom deles inn i fire molekylære subgrupper med ulik prognose og behandlingsstrategi (Tabell 1). Ependymomer klassi­fiseres etter både lokalisasjon og genetiske fusjoner, som ZFTA eller YAP1, og diffuse midtlinjegliomer defineres ved H3K27M-mutasjon og gis automatisk WHO-grad 4, uavhengig av histologiske trekk. 

Molekylære analyser er nå avgjørende for diagnose og prognose, og for flere svulsttyper er molekylære funn styrende for valg av behandling. For nevrokirurgen ­betyr dette at kirurgien må forstås i en biologisk ­kontekst; ­enkelte svulster kan helbredes med reseksjon alene, mens andre krever multimodal behandling uansett ­kirurgisk resultat.

MR med kontrast er gullstandard i utredningen, og suppleres ofte med spinal MR og spinalvæskeundersøkelse for å påvise leptomeningeal spredning. I tillegg tas blodprøver for analyse av relevante tumormarkører. Biopsi eller reseksjon er nødvendig for histologisk og molekylær verifikasjon og stratifisering. Alle pasienter vurderes i tverrfaglige nevro-onkologiske team både lokalt og ­nasjonalt. Faggruppen for CNS-svulster hos barn er en del av Nasjonalt Kvalitets- og Kompetansenettverk for solide svulster hos barn (KSSB), et nasjonalt nettverk som sikrer enhetlig behandling på høyt internasjonalt nivå og med tilknytning til europeiske og internasjonale behandlings­protokoller.

Gliomer

Gliomer utgjør den største gruppen av barnehjerne­svulster, og klassifiseres i tre grupper: Pediatrisk-type diffust lavgradig gliom, Pediatrisk-type diffust høygradig gliom og velavgrensede astrocytomer.

Lavgradige gliomer er de hyppigste hjernesvulstene hos barn og utgjør rundt en tredel av tilfellene. I motsetning til hos voksne transformerer de sjelden til høygradige svulster, og IDH1/2-mutasjoner sees kun unntaksvis. ­Behandlingen er primært kirurgi, der målet er mest ­mulig sikker reseksjon og vevsdiagnose. Femårs over­levelse er svært god (>90 %), men progresjonsfri over­levelse er lavere og avhenger av reseksjonsgrad, alder og lokalisasjon. Mange svulster vokser langsomt, og observasjon kan være aktuelt som første behandlingsstrategi. Ved residiv eller ikke-resektable svulster brukes både strålebehandling (konvensjonell, proton eller gamma­kniv) og kjemoterapi. Sistnevnte foretrekkes hos små barn (<4-5 år) på grunn av strålefølsomhet i den voksende hjernen. De fleste lavgradige gliomer har endringer i MAPK-­signalveien, spesielt BRAF- og FGFR1-mutasjoner eller fusjoner, som nå åpner for målrettet behandling (Figur 4).

Pilocytisk astrocytom som er den vanligste hjerne­svulsten hos barn og ungdom, utgjør rundt 20% av tilfellene, og klassifiseres under avgrensede gliomer. Svulsten er som regel langsomt voksende og velavgrenset, og med tiårs overlevelse på over 90%. Den forekommer hyppigst i cerebellum, men kan oppstå andre steder for eksempel i hypothalamus eller synsnerveapparatet (Figur 5). Malign transformasjon er sjelden, men om lag 20% får tilbakefall eller spredning. De fleste pilocytiske astrocytomer har en KIAA1549–BRAF-fusjon, særlig i bakre skallegrop, og denne er forbundet med bedre overlevelse.

Pediatriske høygradige diffuse gliomer utgjør om lag 10 % av hjernesvulstene hos barn og har svært dårlig prognose. Til tross for kirurgi og adjuvant behandling dør 70–90 % innen to år etter diagnosen. Begrepet «­glioblastom» brukes nå kun om svulster hos voksne og er fjernet fra barneklassifikasjonen i WHO CNS5, hvor molekylære markører vektlegges sterkere enn histologi (Tabell 2). Standard behandling er palliativ stråleterapi, men effekten er begrenset. Treårs overlevelse ligger på rundt 20 %. Kjemoterapi har generelt hatt liten effekt, og temozolomid som brukes hos voksne, har ikke vist samme nytte hos barn, men brukes hos utvalgte pasienter. Nye målrettede og immunologiske behandlinger undersøkes, inkludert HDAC-hemmere, CAR-T-celleterapi og onkolytiske virus, men disse er foreløpig på forsøksstadiet.

 

 

Medulloblastom

Medulloblastom er den hyppigste maligne hjerne­svulsten hos barn og utgjør over 70 % av embryonale svulster. De fleste oppstår i lillehjernen (cerebellum), har sitt opphav i umodne nevroektodermale celler og rundt 70 % diagnostiseres før tiårsalder. Klinisk debut skjer oftest med symptomer på økt intrakranielt trykk eller cerebellar dysfunksjon. Risikofaktorer for dårlig prognose er ung ­alder (<3-4 år), stor resttumor etter kirurgi, og meta­statisk sykdom ved diagnose.

WHO 2021 deler medulloblastom inn i fire molekylære subgrupper basert på genetiske og epigenetiske profiler (som igjen deles inn i flere undergrupper som ikke ­omtales her). Disse gruppene har ulik opprinnelse, biologisk oppførsel, klinisk aggressivitet og prognose, og klassifiseringen har stor betydning for behandlingsvalg og oppfølging.

WNT-typen (10 %) oppstår ofte i midtlinjen og har svært god prognose med 10-års overlevelse over 90 prosent. SHH-typen (30 %) oppstår i cerebellar hemisfære, har intermediær prognose og TP53-mutasjon gir dårligere utfall, mens gruppe 3 (25 %) har den dårligste prognosen, ofte assosiert med MYC-amplifikasjon. Gruppe 4 (35%) er den vanligste med uklar molekylær mekanisme og har middels prognose (Figur 6).

Standardbehandling er maksimal sikker reseksjon etter­fulgt av kraniospinal bestråling og kjemoterapi. Nye behandlingsstrategier retter seg mot reduksjon av behandlingsintensitet for WNT-subtypen, målrettet SMO-hemming ved SHH-medulloblastomer og risikoadaptiv behandling for gruppe 3 og 4. Prognosen er generelt bedret de siste årene, men behandlingen er ­forbundet med betydelige langtidssekveler.

Ependymomer

Ependymomer, som utgår fra ependymale celler i ventriklene og ryggmargskanalen, er den tredje vanligste hjerne­svulsten hos barn etter gliomer og medulloblastomer, og utgjør 5–10 % av tilfellene. De oppstår hyppigst (90 %) i bakre skallegrop, men kan også forekomme supratentorielt eller i ryggmargen. Molekylær klassifikasjon har fått stor betydning: posterior fossa A-svulster forekommer hos små barn og har dårlig prognose, mens posterior ­fossa B-svulster ses hos eldre barn og har betydelig bedre prognose. Supratentorielle ependymomer kan være ­assosiert med ZFTA- eller YAP1-fusjoner, som gir ulik bio­logisk oppførsel (Figur 7).

Kirurgisk reseksjon er den viktigste prognostiske faktoren, og målet er alltid maksimal trygg fjerning. Post­operativ fokal strålebehandling er standard, også hos små barn. Kjemoterapi har hittil vist begrenset effekt, men utredes i studier. Femårs overlevelse varierer betydelig med molekylær subtype og reseksjonsgrad.

Glionevronale svulster

Glionevronale svulster er en heterogen gruppe primære CNS-tumores som inneholder både gliale og nevronale komponenter. De utgjør en mindre, men viktig andel av pediatriske hjernesvulster og har generelt et mer indolent forløp enn de høygradige gliomene. De fleste er WHO grad 1 eller 2, og kirurgi er ofte kurativ dersom total­reseksjon oppnås (Tabell 3).

Atypisk teratoid/rhabdoid tumor (ATRT)

ATRT er en sjelden, men svært aggressiv tumor som hyppigst rammer barn under tre år. Den kjennetegnes ved tap av SMARCB1 (INI1) eller sjeldnere SMARCA4. Svulsten kan oppstå hvor som helst i sentralnervesystemet og fremstår ofte på MR som en stor, heterogen masse med nekrose og blødning.

Prognosen er dårlig, men multimodale behandlings­protokoller har de siste årene forbedret utsiktene noe. ­Behandlingen innebærer kirurgi når dette er teknisk ­mulig, etterfulgt av intensiv kjemoterapi og stråle­behandling, noen ganger kombinert med høydose­behandling og auto­log stamcellestøtte. Likevel er langtidsoverlevelsen fortsatt svært begrenset, og det er behov for nye behandlings­strategier.

Kirurgiens rolle ved hjernesvulster hos barn

Kirurgi utgjør det første og mest avgjørende behandlingssteget for de fleste hjernesvulster hos barn. Hovedmålet er å oppnå maksimal mulig reseksjon uten å påføre pasienten nye nevrologiske utfall. For å planlegge inngrepet gjennomføres avansert MR-diagnostikk, inkludert kartlegging av funksjonelle områder og fiberbaner, slik at viktige strukturer kan skånes og best mulig tilgang til svulsten sikres (Figur 8).

Bruken av moderne teknologier har betydelig økt sikkerheten og presisjonen ved kirurgiske inngrep. Dette inkluderer nevronavigasjon, fluorescerende markører, intraoperativ ultralyd, nevrofysiologisk monitorering og intraoperativ MR. Disse metodene bidrar til høyere ­reseksjonsgrad og reduserer risikoen for komplikasjoner. Hos enkelte pasienter kan fluorescensbasert visualisering benyttes, men erfaringen hos barn er foreløpig mer ­begrenset enn hos voksne.

Grad av reseksjon er en av de viktigste prognostiske faktorene ved svulsttyper som pilocytiske astrocytomer, gliomer, ependymomer og medulloblastomer. For andre svulster, som diffuse midtlinjegliomer, er kirurgiens ­rolle primært å skaffe vevsprøver for diagnostikk og identifikasjon av eventuelle genetiske avvik for målrettet ­behandling, ettersom behandlingen i hovedsak baseres på andre modaliteter med lavere risiko for morbiditet og mortalitet.

Langtidsoppfølging og senskader

Bedret overlevelse har ført til økt oppmerksomhet på senskader. Mange barn utvikler endokrine problemer, særlig etter strålebehandling mot hypothalamus-hypofyse-­aksen. Veksthormonmangel, hypothyreose og hypogonadisme er vanlig. Kognitive vansker, inkludert læringsvansker og oppmerksomhetssvikt, rammer en stor andel og krever målrettet pedagogisk oppfølging. Nevrologiske sekveler som motoriske vansker og hørselstap kan gi betydelig funksjonsnedsettelse. Psykososiale utfordringer og fatigue oppstår ofte og krever tett oppfølging fra skole, familie og helsevesen. Langtidsoppfølging må være tverrfaglig og livslang. Overgangen til voksenhelsetjenesten bør plan­legges i god tid for å sikre kontinuitet.

Fremtidsperspektiver

Utviklingen går mot persontilpasset behandling. Molekyl­ære markører gir mulighet til mer presis diagnostikk, bedre risikostratifisering og målrettet terapi. For eksempel kan BRAF- og MEK-hemmere brukes hos enkelte barn med gliomer, og kliniske studier undersøker effekten av immunterapi som CAR-T-celler ved diffuse midtlinje­gliomer. For medulloblastom pågår studier som tester reduksjon av stråledoser hos lavrisikopasienter, i håp om å redusere langtidsmorbiditet uten å svekke overlevelsen.

Internasjonalt samarbeid er helt nødvendig på dette feltet, gitt den lave forekomsten av hver enkelt svulsttype. Biobankprosjekter, internasjonale protokoller og ­deltakelse i kliniske studier er avgjørende for å drive den onkologiske utviklingen fremover.

Oppsummering

Hjernesvulster er den vanligste solide kreftformen hos barn og en ledende årsak til kreftrelatert død. WHO 2021-klassifikasjonen har gjort molekylær diagnostikk uunnværlig. Kirurgi med mål om maksimal trygg ­reseksjon er grunnpilaren i behandlingen for de fleste svulster, men multimodal behandling er nødvendig for medulloblastom, ependymom, ATRT og diffuse midtlinjegliomer. Langtidsoppfølging er essensiell for å håndtere sen­skader. Fremtiden peker mot mer persontilpasset ­terapi og økt internasjonalt samarbeid.

Tverrfaglig samarbeid er avgjørende for optimal behandling og oppfølging. Nasjonal Kvalitets- og Kompetansenettverk for solide svulster hos barn (KSSB) sikrer en enhetlig og god nasjonal behandling av barn med svulster i CNS.

---

Referanser:

1. Nasjonalt kvalitetsregister for barnekreft: Årsrapport 2024 – FHI 
2. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231–1251.
3. Pfister SM, Reyes-Múgica M, Chan JKC, et al. Pediatric-type diffuse gliomas: WHO CNS5 classification. Brain Pathol. 2022;32(1):e13060.
4. Ostrom QT, Price M, Neff C, et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States 2015–2019. Neuro Oncol. 2022;24(Suppl 5):v1–v95.
5. d’Amati A, Bargiacchi L, Rossi S, et al. Pediatric CNS tumors and 2021 WHO classification: what do oncologists need from pathologists? Front Mol Neurosci. 2024;17:1268038.
6. Ryall S, Tabori U, Hawkins C. Pediatric low-grade glioma in the era of molecular diagnostics. Acta Neuropathol Commun. 2020;8:30.
7. Hargrave DR, Bouffet E, Tabori U, et al. Efficacy and safety of dabrafenib in pediatric patients with BRAF V600–mutant low-grade glioma: results from a phase I/II trial. Clin Cancer Res. 2019;25(24):7303–7311.
8. Reinhardt A, Stichel D, Schrimpf D, et al. Anaplastic astrocytoma with piloid features (WHO CNS WHO grade 3): a novel tumor entity defined by DNA methylation profiling. Brain Pathol. 2018;28(5):671–682.
9. Korshunov A, Capper D, Reuss D, et al. Histone H3 G34-mutant hemispheric gliomas: molecular characterization and clinical outcome. Acta Neuropathol. 2016;131(1):137–150.
10. Castel D, Philippe C, Calmon R, et al. Histone H3F3A and HIST1H3B K27M mutations define two subgroups of diffuse intrinsic pontine gliomas. Acta Neuropathol. 2015;130(6):815–827.
11. Hoffman LM, Veldhuijzen van Zanten SEM, Colditz N, et al. Clinical, radiologic, pathologic, and molecular characteristics of diffuse intrinsic pontine glioma and correlation with outcome. J Clin Oncol. 2016;34(24): 2928–2937.
12. Cohen AR. Brain Tumors in Children. N Engl J Med. 2022 May 19;386(20):1922-1931. doi: 10.1056/NEJMra2116344. PMID: 35584157.
13. Massimino M, Biassoni V, Gandola L, et al. Ependymoma in children and adults: a multicenter retrospective study of 240 cases. Cancer. 2016;122(18):2734–2742.
14. Ramaswamy V, Remke M, Bouffet E, et al. Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: the current consensus. Acta Neuropathol. 2016;131(6):821–831.
15. Northcott PA, Korshunov A, Pfister SM, Taylor MD. The clinical implications of medulloblastoma subgroups. Nat Rev Neurol. 2012;8(6):340–351.
16. Frühwald MC, Hasselblatt M, Nemes K, et al. Atypical teratoid/rhabdoid tumors—current concepts, clinical features, and molecular genetics. Cancers (Basel). 2021;13(5):1041.
17. Vitanza NA, Monje M. Diffuse intrinsic pontine glioma: from diagnosis to next-generation clinical trials. Curr Treat Options Neurol. 2019;21(8):37.
18. Majzner RG, Theruvath JL, Nellan A, et al. CAR T cells targeting B7-H3 for diffuse intrinsic pontine glioma. Nature. 2022;603:934–941.
19. d’Amati A, Bargiacchi L, Rossi S, Carai A, Bertero L, Barresi V, Errico ME, Buccoliero AM, Asioli S, Marucci G, Del Baldo G, Mastronuzzi A, Miele E, D’Antonio F, Schiavello E, Biassoni V, Massimino M, Gessi M, Antonelli M, Gianno F. Pediatric CNS tumors and 2021 WHO classification: what do oncologists need from pathologists? Front Mol Neurosci. 2024 Mar 13;17:1268038. doi: 10.3389/fnmol.2024.1268038. Erratum in: Front Mol Neurosci. 2024 Apr 26;17:1411360. doi: 10.3389/fnmol.2024.1411360. PMID: 38544524; PMCID: PMC10966132.
20. Zaytseva M, Papusha L, Novichkova G, Druy A. Molecular Stratification of Childhood Ependymomas as a Basis for Personalized Diagnostics and Treatment. Cancers. 2021; 13(19):4954. https://doi.org/10.3390/cancers13194954