Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Funksjonell nevrokirurgi

Epilepsi og implantatkirurgi: Som landsfunksjon, har denne lang tradisjon i vår avdeling og utgjør en ”arbeidstung” del av vår virksomhet. Målet er å kunne identifisere medikamentelt behandlingsrefraktære pasienter som kan hjelpes til anfallsfrihet eller en bedret anfallssituasjon.

Funksjonell nevrokirurgi oppnås i ideelle tilfeller ved identifikasjon av det epileptiske fokus og reseksjon av samme med anfallsfrihet som resultat. 

Alternativt kan man bedre anfallssituasjonen ved inngrep som har en lavere ambisjon, men som er effektive gjennom å hindre spredning av anfallsaktivitet fra sykt til friskt område i hjernen, fra syk til frisk hemisfære (callosotomi, hemisfærotomi eller multiple transeksjoner i cortex, MST). En tredje intervensjon er modulerende behandling som ved klassisk Vagusnerve stimulering (VNS) der anfallsfrekvens kan påvirkes fra frihet til bortfall av noen anfallstyper hos den enkelte, eller ved magnetstimulering ”abortering” av anfall under oppseiling. 

Vi vil i framtiden antagelig se en utvikling i retning av stadig mindre invasive prosedyrer innen kirurgisk behandling av epilepsi. Vi ser allerede at epilepsi kan være i ferd med å etablere seg som indikasjon for dyp hjernestimulering (DBS, se nedenfor). Andre metoder som små sluttede deteksjonbehandlingssløyfer (à la cardiale pacemakere) er allerede under utprøvning. Om slike alternativer viser seg effektive, vil reseksjoner naturligvis kunne bli overflødige senere. 

All kirurgisk behandling av epilepsi forutsetter avansert diagnostikk. Flere kan komme i betraktning for kirurgi ettersom billeddiagnostikken identifiserer stadig mer subtil patologi, og sikrere avgrensning av hjernens elokvente funksjoner kan gjøres. Kraftigere MR (3T) med funksjonelle undersøkelser, PET og SPECT studier er blitt en del av standardutredning. Enkelte pasienter avklares med magnetencephalografi, MEG.

EEG er som tidligere en ”pillar” i utredningen – her skjer en stadig sofistikering gjennom flere kanaler (opptil 126) og en avansert matematisk behandling av akkumulerte data. Endelig kan avansert billeddiagnostikk ”fusjoneres” med de matematiske modeller av pasientens registrerte anfall og tilslutt integreres i operasjonsstuens nevronavigasjonsutstyr, som øker presisjon og sikkerhet under de inngrep man finner indikasjon for. Kraniotomi med våken pasient under inngrepets kritiske deler, er vanlig og øker kvalitet og sikkerhet. 

En del pasienter gjenomgår kraniotomi med innleggelse av subdurale elektroder som et ledd i utredning, og gjennomgår således flere inngrep under en slik innleggelse og liggetiden kan av og til komme opp i noen uker (Fig. 1).

Figur 1. Intraoperativt bilde av implantert ”64-p matte” og en ”stripelektrode” over venstre frontoparietalregion for registrering av epileptisk aktivitet og lokalisering av fokus for reseksjon

Utredning av pasienter før epilepsikirurgi 

Introduksjon

Pasienter med epilepsi vil iblant kunne tilbys nevrokirurgisk behandling. For å komme i betraktning er det en del forutsetninger. I utgangspunktet må pasienten ha en intolerabel anfallssituasjon og ikke ha mulighet for kontroll av anfallene med medisiner.  

Figur 2. Ti sekunder EEG og EKG (nederste kanal). Merkingen reflekterer lokalisasjon (F=frontalt, C=sentralt, T=temporalt, P=parietalt, O=occipitalt) med ulike tall på venstre side og like tall på høyre side.

Før man kan utføre kirurgi, må man finne det epileptiske fokuset som skal fjernes, og sikre seg at man har oversikt over nærliggende funksjoner for å kunne unngå unødvendig funksjonssvikt hos pasienten. En forutsetning for å finne fokus er at man kan få en EEG-registrering av et anfall. MRI-, SPECT- og PET- funn gir støtte, men vil ikke med sikkerhet kunne angi anfallstart. Standardmetoden for å registrere hjerneaktiviteten er elektroencefalografi (EEG) (Fig. 2). Med denne metoden kan man registrere hjernens elektriske aktivitet over lang tid – uker om nødvendig. Metoden har en meget høy tidsoppløsning, ned til sub-millisekund, og gir da en fysiologisk tidsoppløsning. Med synkronisert video vil man kunne følge et anfalls utvikling og samholde det med hjernens elektriske aktivitet på eksakt samme tidspunkt. 

Figur 3. Plassering av elektroder på skalp. Bildet viser plassering av elektroder ved registrering med 128 kanaler.

Som første ledd i utredningen vil man utføre EEG med 25 kanaler med elektrodene plassert på hodebunnen (Fig. 3). En slik registrering vil gjerne vare i noen dager for å sikre at man får nok anfall for å kunne trekke en sikker konklusjon. Som regel vil det ikke være nok å lese kurven slik den er registrert, men man må bruke en del analytiske metoder. Disse metodene kan deles i to typer: 1. for å øke oppløsningen og 2. for å beregne lokalisasjon ved hjelp av elektrisk aktivitet som kommer fra hjernen (Fig. 4).

Figur 4. Sammendrag av analyser av skalp - EEG. Panelet til venstre viser bruk av romlig filter for bedre oppløsning av aktiviteten. Panelene til høyre viser to ulike metoder for å lokalisere aktivitet. Det øverste panelet viser dipoler, hvor modellen regner seg fram til det punktet som kan forklare registrert aktivitet. Det nederste panelet viser en regional løsning som beregner aktivt område på hjernens overflate. Metodene utfyller hverandre og brukes gjerne i parallell.

Ved hjelp av disse metodene kan man finne fokus med større sikkerhet og bedre lokalisering. Skulle man ikke komme til målet med en vanlig EEG med anfallsregistrering, vil man gjenta registreringen med flere kanaler. Dette gir både en bedre oppløsning og et sikrere estimat av fokuslokaliseringen. Da hjernebarken er foldet, vil de elektriske feltene være påvirket av dette. For ytterligere å øke det diagnostiske utbyttet, kan man legge inn en modell av aktiviteten på pasientens MR-bilde som grunnlag (Fig. 5). Man vil da kunne regne inn effekten av gyreringen.

Figur 5. Projeksjon av elektrisk aktivitet (strømtetthet) på hjernens overflate. På bildet er også projeksjon av 64 elektroders intrakraniell matte og de elektriske feltene i matten.

Ofte vil man selv med utvidet diagnostikk, ikke sikkert kunne avgjøre starten av anfallet. I mange tilfeller vil registreringen være god nok til at man kan operere elektroder inn i hodet. Disse elektrodene legges da enten subduralt i form av striper eller matter med innbakte elektrodepunkter, eller settes inn i hjernen som dybde-elektroder. Dette gir en mye høyere oppløsning i rommet. Man kan da med stor nøyaktighet plassere aktiviteten på pasientens hjerneoverflate. På Figur 5 ses koregistrerte elektroder, merket som blå skiver og det elektriske hjernefeltet er beregnet inn på hjernens overflate. Feltet dekker et tidsrom på 2 millisekunder.

Dyp hjernestimulering ved Oslo Universitetssykehus (DBS)

Dyp hjernestimulering (DBS) er en etablert og effektiv behandling av blant annet utvalgte pasienter med Parkinsons sykdom, essensiell tremor eller dystoni. I tillegg foregår det studier av nye målområder i hjernen og nye indikasjoner for behandlingen. Per tid utføres en randomisert, blindet kontrollert studie av DBS behandling av epilepsi ved vår avdeling. Sjeldnere indikasjoner som er benyttet ved andre nevrokirurgiske avdelinger og som i framtiden også kan bli aktuelt ved OUS, er blant annet Tourettes syndrom, alvorlig depresjon, obsessiv-kompulsiv lidelse, medikamentelt intraktable smerter og spiseforstyrrelser.  

Et historisk perspektiv

Elektrisk modulering av nervesystemet er et konsept som strekker seg langt tilbake i tid. Scribonius Largo, legen til den romerske keiseren Claudius (år 46 e.Kr.) foreslo anvendelsen av en elektrisk ål på kraniets overflate som et middel for hodepine (1). Elektriske fisker har også senere vært brukt til behandling av epileptiske anfall, depresjon og smerte før det 18.århundre. I løpet av det 19.århundre ble det utført eksperimenter som viste at elektriske stimuleringer av spesifikke kortikale områder fremkalte muskelsammentrekninger, og man har etter hvert gjort en mer presis kartlegging av topografien i hjernen. Stereotaktisk kirurgi med ablasjonsbehandling i basalgangliene ble brukt innen behandling av Parkinsons sykdom på midten av det 20.århundre, men utviklingen av den moderne DBS behandlingen med implantasjon av elektroder er rundt 20 år gammel. I motsetning til den eldre, irreversible ablasjonsbehandlingen, har bruken av elektroder gjort det mulig med bilateral og reversibel behandling. Dette har parallelt med økt anatomisk kunnskap, bidratt til utviklingen av stadig nye indikasjoner for DBS. I dag benyttes DBS i størst grad som behandling av motoriske forstyrrelser, men det har vært en voksende interesse i DBS behandling av en rekke alvorlige psykiatriske tilstander. Dette vekker også et behov for etiske refleksjoner, ikke minst med kjennskap til det tragiske kapittelet i nevrovitenskapens historie som omhandler psykokirurgi. Samtidig bør man unngå å betrakte DBS som en moderne form for psykokirurgi, da dette både teknisk og etisk er av en helt annen karakter. Mens psykokirurgi var en uselektiv og irreversibel manipulasjon av et hjerneområde, er det primære målet for DBS å rebalansere skadete nevrale kretser gjennom en selektiv og reversibel elektrisk manipulasjon av målrettede strukturer i hjernen. I tillegg til motoriske og psykiatriske indikasjoner, har man i nyere tid også introdusert blant annet tinnitus, Cluster hodepine, Alzheimers sykdom og medikamentelt intraktabel hypertensjon som potensielle indikasjoner for DBS. 

Prosedyren

Ved Oslo Universitetssykehus foretas både preoperativ vurdering, operasjonen og den første postoperative oppfølgingen på Rikshospitalet. Pasientene henvises initialt for vurdering ved innleggelse på Nevrologisk avdeling, mens endelig beslutning om operasjonsindikasjon tas i et tverrfaglig forum med både nevrologer og nevrokirurger. Rett før operasjonen innlegges pasienten for en oppdatert MR undersøkelse med tette snitt og sekvenser som gir en nøye fremstilling av målområdet elektroden skal legges til. Under planleggingen av elektrodens forløp vil man blant annet unngå ventrikkelsystemet eller viktige cerebrale og vaskulære strukturer. Peroperativt tar man i bruk en sterotaktisk ramme (CRW-ramme) for å kunne oppnå en presis plassering av elektrodene, da et par millimeters skivebom kan være nok til å miste den ønskede effekten av operasjonen. Det kan også gjøres en registrering med såkalte mikroelektroder for å identifisere karakteristiske mønstre i nerveaktiviteten som finnes i noen av de dype kjernene i hjernen. For å ytterligere optimalisere effekten og redusere risiko for bivirkninger, vil elektrodeimplantasjonen ofte foregå under lokalanestesi slik at pasienten kan samarbeide underveis. Noen unntak er stimulering av fremre thalamus (ATN) som epilepsibehandling eller av globus pallidus internus som dystonibehandling, hvor hele inngrepet skjer under generell anestesi. Etter elektrodene er implantert gjøres alltid siste del av operasjonen i generell anestesi, hvor man implanterer pulsgeneratoren på brystet og tunnelerer forlengelsesledninger subkutant fra skalpen til pulsgeneratoren. Varigheten avhenger blant annet av indikasjon og valg av målområde, men vil i de fleste tilfeller være 3-6 timer (inkludert påmontering av stereotaktisk ramme). Dagen etter inngrepet overflyttes pasienten til nevrologisk avdeling for videre oppfølging med stimulatorinnstilling og medikamentjusteringer.

Figur 6. Planlagte trajektorier for innsetting av elektroder på grunnlag av pasientene aktuelle MR us og nevronavigasjonsserie.

Effekt, begrensninger og risiko

Effekten av DBS på motoriske symptomer ved Parkinsons sykdom er meget godt dokumentert, både når det gjelder tremor, rigiditet, akinesi og eventuelt utjevning av motoriske fluktuasjoner. Hyppigste valg av målområde er nucleus subthalamicus, og det finnes klasse 1 evidens som viser at subthalamisk stimulering er mer effektiv enn den beste medisinske behandlingen (2,3). 

Pallidum stimulering er per tid den viktigste kirurgiske behandlingen for dystoni. Hos pasienter med primær dystoni rapporteres det som regel 40-70 % bedring (4-6).

Mange pasienter med ulike former for tremor har også vist seg å respondere bra på dyp hjernestimulering, og vanligste målområde for stimulering er nucleus ventralis inter-medius (VIM) i thalamus. Hos pasienter med essensiell tremor har man rapportert god bedring hos over 85 % av pasientene (7). Den siste tiden har det vært fokus på et annet målområde, zona incerta, som muligens kan være av enda større nytte hos mange pasienter med tremor (8).

De publiserte langsiktige resultatene av DBS for behandling av kronisk nevropatisk smerte er variable, men de fleste studier viser respons på 50 -80 % (9,10). De viktigste strukturene målrettet for kroniske smerter er thalamus og periaqueduktal/periventrikulær grå substans, spesielt for henholdsvis nevropatisk smerte og nociceptiv smerte (9). 

Flere studier har vist lovende resultater ved DBS behandling av Cluster hodepine og trigeminal autonom cephalalgia (11,12), men det er fortsatt behov for
kontrollerte studier med et høyere antall pasienter og lengre oppfølging.

De viktigste målområdene for DBS behandling av epilepsi er foreløpig den centromediane kjernen i thalamus (14), fremre thalamus kjerne (15) og hippocampus (14). I SANTE studien benyttet man fremre thalamus kjerne (ATN), og det ble på lang sikt rapportert minst 50 % anfallsreduksjon hos ca.40 % av pasientene (15).

Selv om dyp hjernestimulering betraktes som en effektiv behandling er det viktig å merke seg at dette forutsetter en riktig seleksjon av pasienter. I tillegg må pasienten være innforstått med at stimuleringen er ment å behandle symptomene, ikke sykdommen. Etter mange års behandling er det ikke uvanlig at sykdommen progredierer til tross for pågående hjernestimulering. Ved Parkinsons sykdom er det spesielt non-dopaminerge symptomer som gangforstyrrelse, postural instabilitet, depresjon og søvnforstyrrelser som etter hvert blir mer fremtredende og ikke viser den samme responsen på stimulering av de vanlige målområdene. Batteriet i pulsgeneratoren som plasseres på brystet, tømmes gradvis ved lang tid med stimulering, slik at man som regel må bytte denne etter 3-6 år. Denne prosedyren gjøres som regel på under en halvtime i lokalanestesi. 

På vår avdeling har vi ikke opplevd noen dødsfall relatert til inngrepet. Det er imidlertid publisert resultater fra en stor multisenterstudie som fant mortalitet ved dyp hjernestimulering på 0,4 % (16). Andre alvorlige komplikasjoner er hjerneblødning eller infeksjon, hvilket i store serier er rapportert til å ligge på hhv ca. 5 % (20) og 1,2 – 15,12 % (17-19). På Rikshospitalet har over 300 pasienter blitt operert med implantasjon av DBS siden 2001, og upubliserte data fra vår avdeling tyder på at risikoen for intrakraniell blødning ligger på ca. 0,5 %. I tillegg har det i samme periode blitt implantert over 300 nye pulsgeneratorer grunnet tomt batteri, og foreløpige resultater fra en upublisert studie viser postoperativ infeksjon hos ca 5-6 %. Potensielle bivirkninger ved dyp hjernestimulering inkluderer kognitive forstyrrelser, dysartri, psykologiske bivirkninger eller sensomotoriske forstyrrelser (21).

Veien videre

Dyp hjernestimulering er allerede i dag et godt etablert nevrokirurgisk tilbud ved en rekke tilstander. Selv om behandlingen er kostbar, er det rapportert at behandlingen kan være samfunnsøkonomisk på sikt (22-25). DBS har gjennomgått en spennende utvikling de siste årene, og det foreligger et ytterligere økt potensial for bruk av DBS i framtiden etter hvert som teknologien og kunnskapene innen funksjonell nevroanatomi forbedres.

Referanser

  1. Vittorio A. Sironil, Origin and Evolution of Deep Brain Stimulation. Front Interg Neurosci. 2011; 5: 42.
  2. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson&#39s disease. N Engl J Med 2006; 355: 896–908.
  3. Weaver FM, Follett K, Stern M, et al. Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patients with advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial. JAMA 2009; 301: 63–73. 
  4. Coubes P, Cif L, El Fertit H, et al. Electrical stimulation of the globus pallidus internus in patients with primary generalized dystonia: long-term results. J Neurosurg 2004; 101: 189–194.
  5. Marie Vidailhet, M.D. Bilateral Deep-Brain Stimulation of the Globus Pallidus in Primary Generalized Dystonia. N Engl J Med 2005; 352: 459-467.
  6. Skogseid IM, Ramm-Pettersen J, Volkmann J, Kerty E, Dietrichs E, Røste GK. Good long-term efficacy of pallidal stimulation in cervical dystonia: a prospective, observer-blinded study. Eur J Neurol. 2012; 19(4): 610-5. 
  7. Lozano AM. Vim thalamic stimulation for tremor. Arch Med Res. 2000; 31(3): 266-9.
  8. Sandvik U, Koskinen LO, Lundquist A, Blomstedt P. Thalamic and subthalamic deep brain stimulation for essential tremor: where is the optimal target? Neurosurgery. 2012; 70(4): 840-5.
  9. Wallace BA, Ashkan K, Benabid AL. Deep brain stimulation for the treatment of chronic, intractable pain. Neurosurg Clin N Am 2004; 15: 343–357.
  10. Bittar RG, Kar-Purkayastha I, Owen SL, Bear RE, Green A, Wang S, Aziz TZ. Deep brain stimulation for pain relief: a meta-analysis. J Clin Neurosci. 2005; 12(5): 515-9.
  11. Karl A. Sillay, Sepehr Sani, Philip A. Starr.  Deep brain stimulation for medically intractable cluster headache.  Neurobiology of Disease 2010; 38; 361–368.
  12. Leone M, Franzini A, D&#39Andrea G, et al. Deep brain stimulation to relieve drug-resistant SUNCT. Ann Neurol 2005; 57: 924–927. 
  13. Velasco F, Velasco M, Jimenez F, et al. Predictors in the treatment of difficult-to-control seizures by electrical stimulation of the centromedian thalamic nucleus. Neurosurgery 2000; 47: 295–305.
  14. Boon P, Vonck K, De Herdt V, et al. Deep brain stimulation in patients with refractory temporal lobe epilepsy. Epilepsia 2007; 48:1551–1560. 
  15. Fisher R. et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia. 2010; 51 (5): 899-908.
  16. Voges J, Hilker R, Botzel K et al. Thirty days complication rate following surgery performed for deep-brain-stimulation. Mov Disord 2007; 22: 1486–9.
  17. Voges J, Waerzeggers Y, Maarouf M, et al. Deep-brain stimulation: long-term analysis of complications caused by hardware and surgery – experiences from a single centre. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77: 868-872.
  18. Sillay KA, Larson PS, Starr PA. Deep brain stimulator hardware-related infections: incidence and management in a large series. Neurosurgery 2008; 62: 360-366.
  19. Fenoy AJ, Simpson RK. Management of device-related wound complications in deep-brain stimulation surgery. J Neurosurg 2012;116:1324-1332
  20. Zrinzo L, Foltynie T, Limousin P, Hariz MI. Reducing hemorrhagic complications in functional neurosurgery: a large case series and systematic literature review. J Neurosurg 2012;116: 84-94.
  21. Temel Y. Limbic effects of high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus. Vitam Horm 2010;82: 47-63.
  22. D&#39Ausilio A et al. Cost analysis in Italy of various strategies for the treatment of Parkinson disease in the advanced phase”.  Recenti Prog Med. 2003; 94(11): 484-93.
  23. Meissner W et al.Deep brain stimulation in late stage Parkinson’s disease: a retrospective cost analysis in Germany,  J Neurol 2005; 252: 218-223.
  24. Fraix Vc et  al. Clinical and economic results of bilateral subthalamic nucleus stimulation in Parkinson’s disease, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 443-449. 
  25. Spottke EA et al. Evaluation of healthcare utilization and health status of patients with Parkinson’s disease treated with deep brain stimulation of the subthalamic nucleus. J Neurol 2002; 249: 759-766. 

INTRATEKAL BAKLOFENBEHANDLING AV SPASMER

Spastisitet er et relativt vanlig fenomen hos barn eller voksne med skade eller sykdom i sentralnervesystemet og skyldes som regel en skade av øvre motornevron. Mange av pasientene med invalidiserende spastisitet eller ulike dystone tilstander har stor nytte av behandling med Baklofenpumpe (1-3). Det spasmolytiske medikamentet Baklofen kan tas som tabletter, men i mange tilfeller er denne behandlingen ikke tilstrekkelig effektiv eller gir uønskede bivirkninger. Dersom medikamentet infunderes i spinalkanalen, vil man oppnå en betydelig høyere konsentrasjon av virkestoffet der den er ment å virke, og samtidig lavere risiko for bivirkninger.  

Det antas at Baklofen virker ved å binde seg pre- og postsynaptisk til GABA-B reseptorer og hemme refleksbuen i spinalkanalen slik at de dype senerefleksene dempes (4). For å oppnå en jevn tilførsel av Baklofen til spinalkanalen, implanteres en flat og rund, programmerbar titan-pumpe subkutant eller subfascielt (5) på abdomen. Denne fylles med Baklofen og kobles til et tynt kateter som frakter medikamentet til subaraknoidalrommet i spinalkanalen. Pumpen kan senere justeres telemetrisk via en ekstern modul, og man kan da regulere både infusjonshastighet og doseringsmønster (for eksempel variere mellom jevn tilførsel eller vekslende hastigheter over døgnet).

Alle pasienter som vurderes for implantasjon av baklofenpumpe utredes først med en såkalt baklofentest, hvor man vurderer effekten av intratekal baklofen hos nettopp denne pasienten. Det er viktig å ikke bare se på den spasmolytiske effekten per se, men i hvilken grad behandlingen bidrar til bedre livskvalitet eller funksjonsnivå. I noen tilfeller vil medikamentet ha god spasmolytisk effekt, men redusere funksjonsnivået til pasienten. Denne vurderingen foregår tverrfaglig på Oslo Universitetssykehus, hvor både fysioterapeut, nevrokirurg, pediater, pasienten selv og pårørende kan delta. Testprosedyren kan bestå av en bolusdose av medikamentet som settes intratekalt via en vanlig spinalpunksjonsnål, men på OUS foretrekkes det en mer omstendelig testprosedyre med kontinuerlig infusjon via en ekstern pumpe for best mulig å forutsi effekten av baklofenpumpen. 

Dør vurdering av nevrokirurgiske inngrep, bør andre tiltak være prøvd ut. Blant annet må man kartlegge og behandle alle tilstander som kan føre til forverring av spasisiteten, og eventuelt teste ut tablettbehandling med Baklofen eller lokale injeksjoner med botulinumtoksin. Men dersom mer konservative tiltak som fysioterapi eller medikamentell behandling ikke strekker til, kan man vurdere kirurgi. Den reversible behandlingen med implantasjon av baklofenpumpe er som regel å foretrekke foran neurotomi, myelotomi og selektriv dorsal rhizotomi, hvilke er eksempler på radikal kirurgi med irreversibel skade av nerver som er involvert i refleksbuen. 

Pasienten med implantert baklofenpumpe bør følges tett på sykehuset, blant annet for justering av dose og for påfyll av medikamentet i pumpens reservoir.

Referanser

  1. Emery E. Intrathecal baclofen. Literature review of the results and complications. Neurochirurgie. 2003; 49: 276-88.
  2. Kat Kolaski, Lynne Romeiser Logan. Intrathecal baclofen in cerebral palsy: A decade of treatment outcomes. Journal of Pediatric Rehabilitation Medicine: An Inderdisciplinary Approach . 2008; 3–32.
  3. de Lissovoy G, Matza LS, Green H, Werner M, Edgar T. Cost-effectiveness of intrathecal baclofen therapy for the treatment of severe spasticity associated with cerebral palsy. J Child Neurol. 2007; 22(1): 49-59.
  4. Kita M, Goodkin DE. Drugs used to treat spasticity. Drugs. 2000; 59(3): 487-95.
  5. Ammar A, Ughratdar I, Sivakumar G, Vloeberghs MH. J. Neurosurg Pediatr. Intrathecal baclofen therapy -how we do it. 2012; 10(5): 439-44.