Kirurgisk behandling av lavgradige gliomer

Kirurgisk behandling av lavgradige diffuse gliomer kan gi langt bedre sykdomskontroll og ­overlevelse, men kirurgisk tilnærming må individualiseres slik at forventet gevinst balanseres mot antatt risiko. 

Innledning

Diffuse WHO grad 2 og 3 gliomer rammer cirka 1/100 000 per år og 65 voksne ble diagnostisert i Norge i 2024 (1). De aller fleste av svulstene sitter i storehjernen og omkring 60 % diagnostiseres på grunn av nyoppstått epilepsi mens hodepine er nest vanligste symptom som leder til diagnosen (2). I tidlig fase av sykdommen har mange lite symptomer. Noen svulster påvises også tilfeldig. MR viser typisk en ikke-kontrastladende svulst med noe uskarp avgrensing, som uttrykk for diffus infiltrasjon. Mindre områder med kontrastopptak sees av og til, oftere ved WHO grad 3. 

Sykdommen er fortsatt uhelbredelig, men det har vært mange viktige fremskritt innen klassifikasjon og ­behandling de siste 15 år. Tilbake i 2012 viste vi i en norsk ­studie at tidlig kirurgi gir en betydelig overlevelses­gevinst (3). Mens det tidligere var stor variasjon i kirurgisk tilnærming er man siden blitt omforent om at tidlig kirurgisk reseksjon er det beste for de fleste. Det er siden den gang også dokumentert at strålebehandling etterfulgt av kjemoterapi øker overlevelse ved WHO grad 3 gliom (4, 5) samt hos høyrisikopasienter med WHO grad 2 gliom (6). En målrettet medikamentell behandling med IDH1/2-hemmeren Vorasidenib viste også nylig effekt i en fase 3- randomisert studie (7) og ble i september 2025 godkjent av EMA (European Medicines Agency). Det forventes at Direktoratet for Medisinske Produkter (tidligere Legemiddelverket) og forhåpentligvis Beslutningsforum snarlig følger etter slik at også norske pasienter kan få denne behandlingen. 

Klassifikasjon av CNS-svulster har endret seg mye de senere år, og siden 2021 er definisjonsmessig alle WHO grad 2 og 3 gliom IDH (Isocitrate dehydrogenase) ­muterte (Tabell 1). De to undergruppene, oligodendrogliom og astrocytom, defineres nå av forskjeller i mutasjons­status. Oligodendrogliomer har definisjonsmessig 1p19q kodelesjon, til forskjell fra de diffuse astrocytomene (8). Denne molekylære vevsklassifikasjonen er langt mer reproduserbar enn konvensjonell diagnostikk basert på lysmikroskopi alene og prognostisk mer robust.  Klassifikasjonsendringene gjør imidlertid at funn i eldre studier ikke nødvendigvis er like gyldige fremdeles. Det er for ­eksempel nå blitt liten forskjell på overlevelse for pasienter med WHO grad 2 og 3 gliomer (9), selv om disse fortsatt behandles forskjellig onkologisk. Det største prognostiske skillet for WHO grad 2-3 gliom går i dag mellom astrocytom og oligodendrogliom der median overlevelse er henholdsvis omkring 10 og 15-18 år (10, 11). Overlevelse er dessuten sterkt assosiert med både svulststørrelse ved diagnose og kirurgisk reseksjonsgrad (12, 13) og for pasienter med liten eller ingen målbar tumorrest etter kirurgi er overlevelse ofte langt mer gunstig enn mediantall. 

Diagnostikk og behandling

Astrocytomer sees noe oftere i temporallappene og av og til kan man se såkalt T2/FLAIR-mismatch, et spesifikt, men lite sensitivt radiologisk tegn på IDH-mutert astrocytom (14). Kontrastopptak, radiologisk nekrose, ødem og eventuelt PET-opptak kan oftest skille glioblastom og WHO grad 4 astrocytom fra gliomer av lavere grad, men ikke alltid (15). Maskinlæringsalgoritmer kan kanskje hjelpe radiologene i fremtiden (16), men preoperativt er det fortsatt ofte vanskelig å sikkert skille astrocytom fra oligodendrogliom. Noen ganger kan også langt mer aggressive IDH villtype glioblastomer eller astrocytom WHO grad 4 billedmessig ligne på gliomer av lavere grad. Intraoperativ frysesnittdiagnose gir ikke molekylær klassifikasjon, og under førstegangs kirurgi må man ofte leve med noe usikkerhet knyttet til vevsdiagnosen. Metoder for intraoperativ sekvensering blir stadig raskere (17), og det er også håp knyttet til at analyser av sirkulerende tumor-DNA i blod eller cerebrospinalvæske kan gjøre det lettere å stille diagnosen preoperativt eller tidlig peroperativt. Vevsdiagosen kan ha betydning for valg av kirurg­isk strategi, spesielt i sårbare områder, siden forhold mellom gevinst og risiko ved kirurgisk reseksjon varierer mellom ulike gliomer. Det opprinnelige credo ved gliomkirurgi har vært «maximal safe resection», men denne nokså ­enkle strategien bør nok ofte individualiseres mer. Ved kort forventet levetid, som ved glioblastom, høy ­alder, eller alvorlig livsbegrensende komorbiditet, er det viktig å unngå funksjonssvikt som gir både tap av livs­kvalitet (18) og dårligere prognose (19, 20). Ved gliomer av lavere grad er imidlertid overlevelsesgevinsten ved kirurgi så stor at man kan akseptere høyere kirurgisk risiko, dersom man oppnår reseksjonsgrader som gir klart bedre tumorkontroll og overlevelse. Overlevelses­gevinsten ved kirurgi er som nevnt sterkt knyttet til kirurgisk reseksjonsgrad, og ved større restsvulster, for eksempel mer enn 15 ml for WHO grad 2 gliom, er gevinsten av kirurgi ikke lenger målbar (13). Der man forventer omfattende rest er dermed kun biopsi ofte tryggere eller like bra. Omkring 10 % gjennomgår derfor kun biopsi etter­fulgt av onkologisk behandling, men med noe regionale variasjoner (1). Gevinsten av kirurgi ved ­astrocytom og oligodendrogliom er også forskjellig. For astrocytom er kun små mengder radiologisk gjenværende svulstvev ­assosiert med klart dårligere prognose, men for oligoden­drogliom kan restsvulst være noe større før man klarer å påvise dårligere overlevelse (12, 21). Effekten av kjemoterapi kan også være bedre ved oligodendrogliom (22). En aggressiv kirurgisk strategi gir derfor størst overlevelsesgevinst ved astrocytom (WHO grad 2-3), noe mindre gevinst ved oligodendrogliom og minst overlevelsesgevinst ved glioblastom eller WHO grad 4 astrocytom. En mer aggressiv kirurgisk strategi er imidlertid assosiert med høyere risiko, spesielt i sårbare områder, så gevinst må balanseres mot risiko (Figur 1). 

Kunnskap om funksjonell nevroanatomi er nødvendig for å veie risiko opp mot forventet gevinst. Funksjonell nevro­anatomi er imidlertid et fagfelt med både nokså stor faglig uenighet og kunnskapsmangel, og ulike modeller og forskningsmetoder kan gi sprikende funn. Både dyrestudier, anatomiske disseksjoner av kadaver, funksjo­nell MR, MR traktografi-undersøkelser, trans­kranial magnetstimulering, intraoperativ kortikal og subkortikal elektrisk stimulering, våkenkirurgi, og studier av funksjonelle konsekvenser etter skader og sykdommer kan alle gi informasjon om hvilke hjernebarkområder eller hvitsubstansbaner som oftest er viktig for hva, men svarene spriker noe og alle metoder har sine svakheter. Ved såkalt «lesion-symptom mapping», der man studerer funksjons­tap i relasjon til skadd hjerneområde, gir for eksempel studier av hjerneslag og gliomer forskjellige konklusjoner (23). Enigheten er minst når det gjelder den funksjonelle betydningen av ulike kortikale områder. Flere hjernefunksjoner er også mindre lokalisasjons­spesifikke og organisert i nettverk med større utbredelse og med flere komplekse forbindelser enn det anatom­iboken eller mange modeller gir inntrykk av. Dette gjelder ikke minst ulike kognitive funksjoner. 

I forbindelse med kirurgi er det viktigere å bevare større hvitsubstansbaner enn kortikale områder. Erfaringsvis kan det for eksempel være mulig å gjenvinne full motorikk og språkfunksjon uten henholdsvis primære motorkorteks (24) og anatomisk Broca (25). Funksjonell reorganisering skjer også i hjernen ved sykdom og etter skader, og både funksjoner og funksjonell anatomi er derfor ofte ikke statiske størrelser hos den enkelte pasient. Mange tidlige nevrologiske utfall er dermed forbigående eller lar seg rehabilitere, og de aller fleste som opereres oppnår god nevrologisk funksjon på sikt. Mindre synlige sekveler, ikke minst fatigue eller mildere nevrokognitive utfall er likevel vanlige, men må nok ofte sies være verdt det dersom overlevelsen forlenges med mange år. Livs­kvaliteten hos de fleste forblir også oftest nokså god etter kirurgi, i alle fall så lenge sykdomskontrollen er god (26). Ved WHO grad 3 gliom og ved større restsvulster av WHO grad 2 gliom gis gjerne tidlig postoperativ strålebehandling, noe som kan gi alvorlige kognitive bivirkninger på lang sikt (27). En for forsiktig kirurgisk tilnærming vil derfor kunne resultere i både dårligere prognose og høyere risiko for strålebivirkninger, selv om risikoen for påførte nevrologiske utfallssymptomer som følge av inngrepet er lavere. En pågående norsk/svensk-studie undersøker nå hvorvidt protonbasert strålebehandling kan gi ­lavere risiko for kognitive bivirkninger enn ­konvensjonell foton­basert bestråling (28). Tidlig pseudo­progresjon og strålebetinget kontrastopptak er imidlertid vanligere ved protonbasert strålebehandling, noe som kan være en utfordring i tolking av bildediagnostikk i oppfølging av pasientene (29). 

Valg av behandlingsstrategier inklusiv peroperative valg krever erfaring, kunnskap om funksjonell nevro­anatomi, og oppdatert kunnskap om kreftsykdommen og andre behandlingsopsjoner. Mange vanskelige behandlingsbeslutninger gjøres i multidisiplinære møter, men viktige valg gjøres også peroperativt. Diffuse lavgradige gliomer er nokså høyt differensierte svulster som kan ligne mye på normalt hjernevev under operasjonsmikro­skopet. Anatomisk kunnskap, konsistensforskjeller og små farge­forskjeller er ofte til hjelp ved reseksjon. Svulstene er ­diffust infiltrerende med en varierende gradient av tumorceller forbi den radiologiske avgrensingen (30), typisk med infiltrasjon langs hvitsubstansbaner. Funksjonelt hjernevev kan befinne seg innimellom svulst­vev. Strukturelle og funksjonelle MR-under­søkelser, PET-­undersøkelser, nevronavigasjon, transkranial magnet­stimulering, intraoperativ 2D eller 3D ultralyd, intra­operativ MR, direkte kortikal eller subkortikal stimulering, og/eller våkenkirurgi kan hjelpe kirurgen med beslutninger både før og under kirurgi (Figur 2). Mange hjelpemidler og metoder har likevel nokså begrenset ­dokumentasjon og det er få metodisk gode eller sammenlignende studier (31-36). Ulike avdelinger og kirurger sverger derfor gjerne til litt ulike metoder. De samme hjelpemidlene kan dessuten brukes eller kombineres svært forskjellig og det kan være flere veier til målet. Tross stor variasjon i valgte kirurgiske metoder fant vi for eksempel ingen forskjell i overlevelse mellom pasienter operert i Trondheim, Boston og San Francisco (12), så på gruppenivå betyr sannsynligvis valgt av metode mindre, i alle fall for overlevelse. Det pågår et inter­nasjonalt konsensarbeid for å forsøke å bli mer enige om hvilke verktøy det er rimelig å bruke i ulike situasjoner. Ved antatt svært språknære svulster er det i dag vanlig å tilby våkenkirurgi og noen avdelinger opererer også våkent for å monitorere andre hjernefunksjoner. Pasienten legges gjerne i først narkose med larynksmaske og det settes deretter en skalpblokkade med lokalanestesi før trepunktstøtten festes og kraniotomien gjøres (Figur 3). Selve hjernen har ikke smertereseptorer. Man ­vekker pasienten for den mest kritiske delen av inngrepet, og mange pasienter får da deksmedetomidin for å bedre toleranse for situasjonen. Det kan likevel være krevende for pasienten å beholde konsentrasjonen og motet i lang tid og den våkne fasen må helst begrenses til under 1-1,5 timer. Hjernefunksjonstesting gjøres samtidig med at svulsten fjernes. Funksjonell kartlegging kan videre gjøres med direkte kortikal eller subkortikal nevrofysiologisk stimulering der fra noen mm til 1 cm av hjernevev blir slått ut noen sekunder som konsekvens av en elektrisk stimulus. Operatøren kan dermed estimere hvor ulike funksjoner eller hvitsubstansbaner befinner seg. En utfordring er imidlertid falske positive utslag ved stimulering, ikke minst kortikalt. At stimulering fremkaller forbigående utfall betyr ikke nødvendigvis at reseksjon av det samme området gir permanente sekveler. Det kan også oppstå epileptiske anfall eller andre hendelser under­veis som gjør at samspillet med pasienten forstyrres eller at man må sedere pasienten igjen. Mange utfallssymptomer observert intraoperativt er også forbigående, men våkenkirurgi kan likevel potensielt være med å gjøre inngrepet tryggere i noen svulstlokalisasjoner. Det er imidlertid omdiskutert hvorvidt det gir mening å forsøke å monitorere mer komplekse kognitive funksjoner ved hjelp av enkle tester underveis i en hjerneoperasjon (38). Motoriske funksjoner lar seg godt monitorere med ­motoriske fremkalte nevrofysiologiske responser sovende (37). Mange, og kanskje de fleste nevrologiske utfall skyldes imidlertid ikke uforvarende reseksjon av funksjonelle hjerneområder, men isteden mindre nevro­vaskulære skader med større eller mindre sekundære infarkter i omkringliggende hjernevev (39, 40). Skånsom håndtering av vev og kar er dermed svært viktig. 

Som det kommer frem av Tabell 2 er det enorm varia­sjon i rapporterte kirurgiske behandlingsresultat, ikke minst når det gjelder risiko for funksjonsforverring. Det er hele 100 ganger flere som får funksjonssvekkelse i studien som rapporterer dårligst resultat sammenlignet med de beste tallene, tilsvarende nær 10,000 % forskjell i risiko! Dette reflekterer neppe reelle kvalitets­forskjeller som forklares av valgte hjelpemidler, kirurgisk håndlag eller pasientseleksjon. Kirurger som evaluerer egne ­behandlingsresultater med subjektive endepunkt har lav validitet og mange rapporterte tall er nok sterkt farget av rapporteringsbias og interessekonflikter. Meta­analyser av slike tall har dermed også lav validitet, og for sjeldne lidelser som lavgradige gliomer er det dermed vanskelig å finne troverdige svar på hvilke hjelpemidler som gir best resultat. Den svake litteraturen gjør det også vanskelig å angi sikre estimater om risiko til pasientene. Funksjonsendring kan videre studeres på mange vis, for eksempel pasientrapportert, pårørenderapportert, kirurg­rapportert, nevropsykolog-rapportert, og man kan få ulike svar avhengig av hvem man spør eller hvem som undersøker, hvor grundig man går til verks og ikke minst når man spør. Også MR-funn er vanskelige å sammenligne på tvers av studier (Tabell 2) da både inter- og intrarater variabilitet kan være betydelig (41), ikke minst postoperativt (42), og igjen er det nok ekstra usikkerhet knyttet til kirurger som evaluerer og rapporterer egne MR-resultater. I nær fremtid vil automatisk volum­estimering basert på maskinlæringsalgoritmer sannsynligvis gjøre analyser av kirurgiske reseksjonsgrader langt mer reproduserbare og robuste (43).

Kreftregisteret jobber derfor for å kunne lagre pre- og postoperative MR-bilder i det Nasjonale Kvalitetsregisteret for Hjerne- og Ryggmargssvulster. Ved hjelp av automatiske metoder kan man hente ut kvantitative MR-data for kvalitetssirkringsarbeid og forskning (44).

Det å fjerne en margin med antatt normalt hjernevev omkring den radiologisk påvisbare svulsten, såkalt supra­marginal eller supratotal kirurgi er kontroversielt, men noe i vinden da det i observasjonsstudier er assosiert med bedre overlevelse (45, 46). Det er imidlertid ingen konsensus om hvor stor en supratotal reseksjon skal være, når det bør gjøres, og effekten er foreløpig kun studert i retrospektive observasjonsstudier der det er stort ­potensiale for seleksjonsskjevhet. Det er for eksempel langt lettere å gjøre supratotal kirurgi ved små ­oligodendrogliomer i frontallappen enn store astocytomer i insula, men selv slike store konfunderende faktorer er det i liten grad justert godt for. Det er likevel logisk at supratotal kirurgi potensielt kan ha gevinst, da man vet at det er en avtagende sky av tumorinfiltrasjon langt utenfor grensene som sees på MR, men forholdet mellom gevinst og risiko ved så radikal kirurgi er fremdeles usikker. Hvorvidt potensiell nytte av supratotal kirurgi er annerledes for oligodendrogliom enn for astrocytom er også ukjent foreløpig. Noen tar til orde for supratotal reseksjon helt inntil såkalt «funksjonell grense» der man under våken kirurgi stopper reseksjonen først der man når funksjoner som er målbare i en intraoperativ setting. Det finnes nok ikke hjernevev helt uten funksjon, og det er nok umulig å kvantifisere alle menneskets hjernefunksjoner, ikke minst underveis i en våken hjerneoperasjon. Det er nok dermed fare for at ikke-målte funksjoner kan svekkes mer enn ved et konvensjonelt kirurgisk målvolum. Det kan videre argumenteres at for de aller fleste er prognosen så god med konvensjonell komplett reseksjon at det kan være lite å vinne på å ta ekstra risiko tidlig i sykdomsforløpet, ikke minst hos pasienter med oligodendrogliom som allerede oftest har en nokså gunstig prognose.

Avslutningsvis er det mye håp og spenning knyttet til den tidligere nevnte medikamentelle behandlingen med vorasidenib, en hemmer av IDH1 og IDH2, som i en fase-3-studie viste stabiliserende effekt på den radiologiske utviklingen og dermed bedret progresjonsfri overlevelse (7). Det er dessuten rapportert bedre epilepsikontroll hos de som fikk vorasidenib. Det er imidlertid verd å merke seg at progresjonsfri overlevelse korrelerer kun svakt med faktisk overlevelse hos pasienter med lavgradige gliomer (47), så hvorvidt vorasidenib også resulterer i bedre overlevelse gjenstår å se. Det er uansett håp om at vorasidenib kan gjøre at strålebehandling kan utsettes til senere i forløpet for mange, noe som vil kunne resultere i at færre opplever langtidsbivirkninger.

Oppsummering

I sum har det vært betydelige fremskritt innen klassifikasjon og behandling av lavgradige gliomer de siste 15 år og det er det håp om ytterligere forbedret behandling i mange pasienters levetid. Kirurgi er fortsatt den mest effektive behandlingsmodaliteten, men de fleste pasientene må før eller siden ha flere behandlingsmodaliteter og behandlingsrunder. Mange blir også operert flere ganger. Kreftregisteret registrerte 322 operasjoner for WHO grad 2-3 gliom i perioden 2022-2024 og omkring en tredjedel var reoperasjoner (1).

---

Referanser:

1. Resultater og forbedringstiltak fra Kvalitetsregister for hjerne- og ryggmargssvulster. Oslo: Folkehelseinstituttet; 2025.

2. Munkvold BKR, Solheim O, Bartek J, Jr., Corell A, de Dios E, Gulati S, et al. Variations in the management of diffuse low-grade gliomas-A Scandinavian multicenter study. Neurooncol Pract. 2021;8(6):706–17.

3. Jakola AS, Myrmel KS, Kloster R, Torp SH, Lindal S, Unsgard G, et al. Comparison of a strategy favoring early surgical resection vs a strategy favoring watchful waiting in low-grade gliomas. JAMA. 2012;308(18):1881–8.

4. van den Bent MJ, Tesileanu CMS, Wick W, Sanson M, Brandes AA, Clement PM, et al. Adjuvant and concurrent temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma (CATNON; EORTC study 26053-22054): second interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2021;22(6):813–23.

5. Lassman AB, Hoang-Xuan K, Polley MC, Brandes AA, Cairncross JG, Kros JM, et al. Joint Final Report of EORTC 26951 and RTOG 9402: Phase III Trials With Procarbazine, Lomustine, and Vincristine Chemotherapy for Anaplastic Oligodendroglial Tumors. J Clin Oncol. 2022;40(23):2539–45.

6. Buckner JC, Shaw EG, Pugh SL, Chakravarti A, Gilbert MR, Barger GR, et al. Radiation plus Procarbazine, CCNU, and Vincristine in Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2016;374(14):1344–55.

7. Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, Touat M, Peters KB, Clarke J, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023;389(7):589–601.

8. Louis DN, Perry A, Wesseling P, Brat DJ, Cree IA, Figarella-Branger D, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231–51.

9. Carstam L, Corell A, Smits A, Dénes A, Barchéus H, Modin K, et al. WHO Grade Loses Its Prognostic Value in Molecularly Defined Diffuse Lower-Grade Gliomas. Front Oncol. 2021;11:803975.

10. Jakola AS, Unsgård G, Myrmel KS, Kloster R, Torp SH, Losvik OK, et al. Surgical strategy in grade II astrocytoma: a population-based analysis of survival and morbidity with a strategy of early resection as compared to watchful waiting. Acta Neurochir (Wien). 2013;155(12):2227–35.

11. Carstam L, Latini F, Solheim O, Bartek J, Jr., Pedersen LK, Zetterling M, et al. Long-term follow up of patients with WHO grade 2 oligodendroglioma. J Neurooncol. 2023;164(1):65–74.

12. Hervey-Jumper SL, Zhang Y, Phillips JJ, Morshed RA, Young JS, McCoy L, et al. Interactive Effects of Molecular, Therapeutic, and Patient Factors on Outcome of Diffuse Low-Grade Glioma. J Clin Oncol. 2023;41(11):2029–42.

13. Wijnenga MMJ, French PJ, Dubbink HJ, Dinjens WNM, Atmodimedjo PN, Kros JM, et al. The impact of surgery in molecularly defined low-grade glioma: an integrated clinical, radiological, and molecular analysis. Neuro Oncol. 2018;20(1):103–12.

14. Broen MPG, Smits M, Wijnenga MMJ, Dubbink HJ, Anten M, Schijns O, et al. The T2-FLAIR mismatch sign as an imaging marker for non-enhancing IDH-mutant, 1p/19q-intact lower-grade glioma: a validation study. Neuro Oncol. 2018;20(10):1393–9.

15. Karlberg A, Pedersen LK, Vindstad BE, Skjulsvik AJ, Johansen H, Solheim O, et al. Diagnostic accuracy of anti-3-[(18)F]-FACBC PET/MRI in gliomas. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2024;51(2):496–509.

16. Zhou H, Chang K, Bai HX, Xiao B, Su C, Bi WL, et al. Machine learning reveals multimodal MRI patterns predictive of isocitrate dehydrogenase and 1p/19q status in diffuse low- and high-grade gliomas. J Neurooncol. 2019;142(2):299–307.

17. Patel A, Göbel K, Ille S, Hinz F, Schoebe N, Bogumil H, et al. Prospective, multicenter validation of a platform for rapid molecular profiling of central nervous system tumors. Nat Med. 2025;31(5):1567–77.

18. Jakola AS, Gulati S, Weber C, Unsgård G, Solheim O. Postoperative deterioration in health related quality of life as predictor for survival in patients with glioblastoma: a prospective study. PLoS One. 2011;6(12):e28592.

19. Gulati S, Jakola AS, Nerland US, Weber C, Solheim O. The risk of getting worse: surgically acquired deficits, perioperative complications, and functional outcomes after primary resection of glioblastoma. World Neurosurg. 2011;76(6):572–9.

20. Rahman M, Abbatematteo J, De Leo EK, Kubilis PS, Vaziri S, Bova F, et al. The effects of new or worsened postoperative neurological deficits on survival of patients with glioblastoma. J Neurosurg. 2017;127(1):123–31.

21. Kavouridis VK, Boaro A, Dorr J, Cho EY, Iorgulescu JB, Reardon DA, et al. Contemporary assessment of extent of resection in molecularly defined categories of diffuse low-grade glioma: a volumetric analysis. J Neurosurg. 2020;133(5):1291–301.

22. Bell EH, Zhang P, Shaw EG, Buckner JC, Barger GR, Bullard DE, et al. Comprehensive Genomic Analysis in NRG Oncology/RTOG 9802: A Phase III Trial of Radiation Versus Radiation Plus Procarbazine, Lomustine (CCNU), and Vincristine in High-Risk Low-Grade Glioma. J Clin Oncol. 2020;38(29):3407–17.

23. van Grinsven EE, Smits AR, van Kessel E, Raemaekers MAH, de Haan EHF, Huenges Wajer IMC, et al. The impact of etiology in lesion-symptom mapping – A direct comparison between tumor and stroke. Neuroimage Clin. 2023;37:103305.

24. Rossi M, Conti Nibali M, Viganò L, Puglisi G, Howells H, Gay L, et al. Resection of tumors within the primary motor cortex using high-frequency stimulation: oncological and functional efficiency of this versatile approach based on clinical conditions. J Neurosurg. 2020;133(3):642–54.

25. Plaza M, Gatignol P, Leroy M, Duffau H. Speaking without Broca’s area after tumor resection. Neurocase. 2009;15(4):294–310.

26. Boele FW, Douw L, Reijneveld JC, Robben R, Taphoorn MJ, Aaronson NK, et al. Health-related quality of life in stable, long-term survivors of low-grade glioma. J Clin Oncol. 2015;33(9):1023–9.

27. Douw L, Klein M, Fagel SS, van den Heuvel J, Taphoorn MJ, Aaronson NK, et al. Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: long-term follow-up. Lancet Neurol. 2009;8(9):810–8.

28. Heggebø LC, Borgen IMH, Rylander H, Kiserud C, Nordenmark TH, Hellebust TP, et al. Investigating survival, quality of life and cognition in PROton versus photon therapy for IDH-mutated diffuse grade 2 and 3 GLIOmas (PRO-GLIO): a randomised controlled trial in Norway and Sweden. BMJ Open. 2023;13(3):e070071.

29. Eichkorn T, Lischalk JW, Hörner-Rieber J, Deng M, Meixner E, Krämer A, et al. Analysis of safety and efficacy of proton radiotherapy for IDH-mutated glioma WHO grade 2 and 3. J Neurooncol. 2023;162(3):489–501.

30. Zetterling M, Roodakker KR, Berntsson SG, Edqvist PH, Latini F, Landtblom AM, et al. Extension of diffuse low-grade gliomas beyond radiological borders as shown by the coregistration of histopathological and magnetic resonance imaging data. J Neurosurg. 2016;125(5):1155–66.

31. Ahmeti H, Ziegler M, Stefenelli U, Röcken C, Jansen O, Mehdorn HM, et al. The Role of Intraoperative Imaging Modalities in Surgical Resection of Supratentorial Gliomas: A Review of 300 Cases. Oper Neurosurg (Hagerstown). 2025.

32. Baptista JM, Brenner LBO, Henrique A, Ito LA, Nabarro PH, Santos LP, et al. Efficacy and safety of intraoperative magnetic resonance imaging for low-grade and high-grade gliomas: an updated systematic review and meta-analysis. Neurosurg Rev. 2025;48(1):465.

33. Bø HK, Solheim O, Kvistad KA, Berntsen EM, Torp SH, Skjulsvik AJ, et al. Intraoperative 3D ultrasound-guided resection of diffuse low-grade gliomas: radiological and clinical results. J Neurosurg. 2020;132(2):518–29.

34. Fukui A, Muragaki Y, Saito T, Nitta M, Tsuzuki S, Asano H, et al. Impact of awake mapping on overall survival and extent of resection in patients with adult diffuse gliomas within or near eloquent areas: a retrospective propensity score-matched analysis of awake craniotomy vs. general anesthesia. Acta Neurochir (Wien). 2022;164(2):395–404.

35. Baig Mirza A, Vastani A, Suvarna R, Rashed S, Al-Omari A, Mthunzi E, et al. Preoperative and intraoperative neuromonitoring and mapping techniques impact oncological and functional outcomes in supratentorial function-eloquent brain tumours: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2025;80:103055.

36. Gupta DK, Chandra PS, Ojha BK, Sharma BS, Mahapatra AK, Mehta VS. Awake craniotomy versus surgery under general anesthesia for resection of intrinsic lesions of eloquent cortex–a prospective randomised study. Clin Neurol Neurosurg. 2007;109(4):335–43.

37. Abo-Elnour DE, Pichardo-Rojas PS, Abdalla YE, Salama MK, Elboraay T, Rizk MA, et al. Comparative efficacy of awake and asleep motor mapping in glioma surgery: A meta-analysis of 3011 patients. Neurosurg Rev. 2024;47(1):859.

38. Samandouras G. Extended testing for cognition: has awake brain mapping moved to the next level? Acta Neurochir (Wien). 2022;164(1):173–6.

39. Berger A, Tzarfati GG, Serafimova M, Valdes P, Meller A, Korn A, et al. Risk factors and prognostic implications of surgery-related strokes following resection of high-grade glioma. Sci Rep. 2022;12(1):22594.

40. Strand PS, Berntsen EM, Fyllingen EH, Sagberg LM, Reinertsen I, Gulati S, et al. Brain infarctions after glioma surgery: prevalence, radiological characteristics and risk factors. Acta Neurochir (Wien). 2021;163(11):3097–108.

41. Bø HK, Solheim O, Jakola AS, Kvistad KA, Reinertsen I, Berntsen EM. Intra-rater variability in low-grade glioma segmentation. J Neurooncol. 2017;131(2):393–402.

42. Visser M, Müller DMJ, van Duijn RJM, Smits M, Verburg N, Hendriks EJ, et al. Inter-rater agreement in glioma segmentations on longitudinal MRI. Neuroimage Clin. 2019;22:101727.

43. Majewska P, Holden Helland R, Ferles A, Pedersen A, Kommers I, Ardon H, et al. Prognostic value of manual versus automatic methods for assessing extents of resection and residual tumor volume in glioblastoma. J Neurosurg. 2025;142(5):1298–306.

44. Bouget D, Alsinan D, Gaitan V, Helland RH, Pedersen A, Solheim O, et al. Raidionics: an open software for pre- and postoperative central nervous system tumor segmentation and standardized reporting. Sci Rep. 2023;13(1):15570.

45. Duffau H. Long-term outcomes after supratotal resection of diffuse low-grade gliomas: a consecutive series with 11-year follow-up. Acta Neurochir (Wien). 2016;158(1):51–8.

46. Gallotti AL, Rossi M, Conti Nibali M, Sciortino T, Gay LG, Puglisi G, et al. Neuro-oncological superiority of supratotal resection in lower-grade gliomas. Neuro Oncol. 2025;27(5):1270–84.

47. Sagberg LM, Salvesen Ø, Jakola AS, Thurin E, De Dios E, Nawabi NLA, et al. Progression-free survival versus post-progression survival and overall survival in WHO grade 2 gliomas. Acta Oncol. 2024;63:798–804.