Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Retroperitonale bløtdelssarkomer

Bedre behandlingsresultater ved høyvolumsentra.

Oppsummering
Pasienter med retroperitoneale sarkomer er sjeldne og representerer både diagnostiske og behandlingsmessige utfordringer. Det begrensede antallet pasienter og rekrutteringssvikt til kliniske studier tilsier at alle pasienter med retroperitoneale sarkomer bør vurderes for inklusjon i en forskningsprotokoll. Høygradig malign tumor og tumoraffeksjon av margin (makroskopisk eller mikroskopisk), ruptur av tumor i operasjonsfeltet, og lav-volum sentre er alle statistisk assosiert med øket risiko for residiv i operasjonsfeltet. Resultatene bedres når behandlingen integreres via høyvolum sentre.

Abdominale sarkomer tilhører en gruppe histologisk og biologisk svært heterogene svulster. Svulstene utgjør mindre enn 1 % av alle nye kreftsvulster, men forekomsten i befolkningen er svakt økende (1). Andelen sarkomer lokalisert i retroperitoneum angis med variasjon fra 10% – 15% til 27% (2, 3). Antallet nye retroperitoneale sarkomer i befolkningen er anslått til 1 – 3 pr. 100 000 innbygger pr. år med en tilnærmet kjønnsnøytral fordeling (4).

Symptomatologi
Retroperitoneale sarkomer gir få eller ingen symptomer og ved diagnosen er svulstene ofte voluminøse. Retroperitoneale sarkomer er betydelig større enn tilsvarende svulster i hode/hals eller ekstremitetene (1), og median største diameter ved diagnosetidspunktet var 27 cm i to serier (5, 6). Vanligste presentasjonsformer er tilfeldig oppdaget tumor i abdomen eller symptomer relatert til økende tumorvolum og abdominalomfang (80 %) (7). Eventuelle symptomer er ukarakteristisk trykk, ubehag eller smerte i abdomen, bekkenet eller rygg. Ofte utløses plagene av eller blir mer dominerende når pasienten skal bøye seg. Smerter og ubehag i rygg, lyske og bein kan være relatert til kompresjon eller infiltrasjon av nerver (37 %) (7, 8). Symptomer relatert til obstruksjon av tarm eller urinveier opptrer sjelden og helst sent i forløpet.

Figur 1. Retroperitonealt liposarkom.

 

Diagnostikk
Retroperitoneale svulster omfatter en rekke primære og sekundære maligne svulster, men også benigne svulster og cyster med utgangspunkt i strukturer ved bakre bukvegg. Svulster som involverer magetarmkanalen må differensieres fra svulster som primært utgår fra mage-/tarmkanalen. Omtrent 1/3 av alle påviste retroperitoneale svulster er sarkomer og en rekke differensialdiagnoser må derfor vurderes ved nydiagnostisert retroperitoneal svulst. Pasientene må vurderes av en multidisiplinær faggruppe som innbefatter patolog, radiolog, onkolog og kirurg, for raskt å kunne skille differensialdiagnoser, etablere en sannsynlighetsdiagnose og fastsette videre utredningsalgoritme (9). Sykehistorien sammen med klinisk undersøkelse bidrar vesentlig til utredningen, men alle vanlige radiologiske prosedyrer (transabdominal og endoskopisk ultrasonografi, computer tomografi og magnettomografi, inkludert CT- og MR-angiografi) kan komme til anvendelse ved differensiering mellom svulstene og vurdering av resektabilitet (Figur 1). Fjernmetastaser påvises hos inntil 28 % av pasientene ved diagnosetidspunktet, hvilket også påvirker behandlingsstrategien (10).

Biopsi av primærtumor er vanligvis ikke indisert, men biopsi kan bli aktuelt dersom histologisk undersøkelse av svulsten vil endre planlagt behandling, herunder også inklusjon til neo-adjuvante behandlingsregimer. Transperitoneal biopsi bør unngås og stikkanalen planlegges slik at den kan fjernes ved kirurgi. Biopsi er oftest indisert ved multifokal sykdom, men indikasjon for biopsi fastsettes i siste instans av behandlende kirurg.

Inndeling og gradering
Liposarkomer av ulik differensieringsgrad er dominerende histologisk type (41 – 76%), etterfulgt av leiomyosarkom (13 – 27 %) og malignt fibrøst histiocytom (5 – 11 %) (6, 7, 10, 11). Resterende retroperitoneale sarkomer er sjeldne histologiske typer hvor hver en og utgjør færre enn 1 – 3 % av alle retroperitoneale sarkomer (6, 7, 10). Dedifferensierte liposarkom kan være vanskelig å erkjenne fra maligne fibrøse histiocytom (MFH), pleomorfe sarkom eller intermediære til høygradig myxofibrosarcom (12). Svulstenes malignitetspotensiale graderes histologisk (i denne presentasjonen avgrenset til lavgradig eller høygradig) i henhold til det franske graderingssystem (FNCLCC) (13, 14) eller i henhold til Skandinavisk Sarkom Gruppes system (15). Svulstenes heterogenitet innebærer at histologisk klassifisering av malignitetspotensiale er svært vanskelig i små kjernebiopsier. Klinisk stadium kan klassifiseres etter American Joint Committee on Cancers (AJCC), men for retroperitoneale sarkomer har systemet en del svakheter (2, 10).

Figur 2. Høyre kolon og høyre nyre med omliggende fettvev er fjernet samme med tumor.

Behandling
Akutt kirurgisk intervensjon er sjelden nødvendig og sarkom behandles etter nitid utarbeidet strategi forut for den kirurgiske prosedyren. En del beslutninger må likevel treffes i løpet av operasjonen. Laparoskopiske prosedyrer kommer sjelden til anvendelse. Lang midtlinje incisjon eventuelt sammen med ulike tverrsnitt benyttes oftest som tilgang for komplett kirurgisk fjernelse av tumor med frie marginer.

De fleste svulstene vokser ekspansivt uten infiltrasjon i omliggende vev, men infiltrasjon i nabostrukturer er likevel et aktuelt problem (13 – 41 %) (6, 10). Retroperitoneale liposarkomer kan klinisk være vanskelig å differensiere fra normalt retroperitonealt fettvev, og peritoneum kan stedvis være eneste margin. Omliggende / adherente organ kan være involvert i tumor og må fjernes sammen med denne, hvilket også må tas høyde for ved sammensetning av operasjonsteam og planlegging av oppfølgning og rehabilitering. Reseksjon av naboorgan er ofte nødvendig (63 – 77 %) (Figur 2) og indikasjonen styres av muligheten for makroskopisk komplett fjernelse av tumor etter radiologiske tegn på tumor “encasement” eller “adherence” (6, 7). Ipsilateral nyre (35.5 %), kolon (22 %), milt (14 %) og pancreas (8.5 %) er de organ som oftest må følge med i et resektat (6). Andelen svulster med påviselig infiltrasjon i fjernet naboorgan kan likevel være så lav som 13 % (6). Preservering av ipsilateral nyre er mulig uten at langtidsresultatene påvirkes, men nyret må ofte ofres når tumor involverer nyrehilus selv om histologiske tegn til infiltrasjon i nyret er fraværende i 73 % av tilfellene (16). Sarkomer metastaserer svært sjelden til lymfeknuter (3 %), og lymfeknutedisseksjon utføres sjelden for retroperitoneale sarkomer (10). Reseksjon og rekonstruksjon av store kar kan bli nødvendig (18 %), og god funksjon, sykdomskontroll og overlevelse rater kan oppnås som ved andre komplette reseksjoner (17). Makroskopisk komplett reseksjon av retroperitoneale sarkomer kan med god strategi oppnås ved 80 – 85 % av primæroperasjonene (6, 7).

Histologisk undersøkelse og bestemmelse av mikroskopiske marginer (R1) på store retroperitoneale svulster kan være vanskelig og resultatene av undersøkelsen kan bidra til å komplisere bildet av kirurgisk radikalitet (Figur 3). Mikroskopisk involvert margin (R1) er definert som makroskopisk komplette reseksjon hvor avstanden mellom svulst og fri margin er mindre enn 0,1 millimeter. Andelen pasienter med mikroskopisk positive margin (R1) varierer både med kirurgisk strategi (19 – 40 %) (18) og med økende diameter på tumor og kan nå 45 % selv ved førstegangs reseksjon av store retroperitoneale svulster (3). Ufullstendig reseksjon (R2) og makroskopisk resttumor i operasjonsfeltet kan forekomme i inntil (20 %) av tilfellene (7).

Komplikasjoner er rapportert blant 22 % av pasientene, 16 % av komplikasjonene var kirurgiske og foranlediget reoperasjon hos halvparten. Resterende komplikasjoner var medisinske (18). Komplikasjonsfrekvensen er noe høyere når det må utføres rekonstruksjon av kar (36 %) (17). Det er kjent risiko for død under operasjon (1%) eller i forløpet av operasjonene (3 – 4%) (6, 7, 18).

Overlevelse
Residiv- og overlevelsesrater avhenger av en rekke forhold og noen er særegne for retroperitoneale sarkomer. Sykdomsspesifikk og samlet 5-års overlevelse ved retroperitoneale sarkomer rapporteres fra 47 – 68 %, og langtidsresultatene bedres når behandlingen integreres via høyvolum sentre (1, 6, 7, 10).

Histologisk påvist affeksjon av margin (R1) innebærer risiko for lokale residiv, metastaser og redusert samlet overlevelse, selv om 72 % av pasienten med positiv margin ikke utvikler residiv eller metastaser (3, 7, 18). Multivisceral og kompartmental reseksjon antas å ha bidratt til reduksjon av lokale residiv og metastaser (18, 19), men reseksjons av naboorgan utover nyre har også vært forbundet med redusert overlevelse (12). Andre studier viser at mikroskopisk margin (R1 – status) ikke har noen sikker betydning for residiv, sykdomsspesifikk- eller samlet overlevelse (6, 12).

Ufullstendig reseksjon og makroskopisk resttumor (R2) innebærer derimot en signifikant reduksjon av sykdomsspesifikk og samlet 5 – års overlevelse (25 %, HR: 4.69, 95 % CI: 2.95 – 7.44) (6, 10, 18). Tilsvarende 5 – års overlevelse (27 %) observeres etter ruptur av tumor i operasjonsfeltet (18). På den annen side kan tumor- reduserende kirurgi gi levetidsgevinst ved noen histologiske typer dersom sammenligningsgrunnlaget er eksplorativt inngrep uten reseksjon (8). Ufullstendig reseksjon av tumor kan også bli aktuelt i situasjoner hvor det er “for sent å snu” eller når det er behov for palliasjon av symptomgivende tumor.

Pasientenes prognose er sterkt assosiert med histologisk klassifisering av malignitetsgrad. Den observerte 5- års overlevelse blant pasienter med høygradig malign tumor (26 – 41 %) skiller seg signifikant fra dem med lavgradig malign (76 – 85 %)(HR: 17.3, 95 % CI: 6.5 – 46.3) (6, 10, 18). Men selv lavgradig maligne svulster er opphav til sykdomsrelatert død ved lokale residiv eller metastaser (20). Overlevelse er også forbundet med histologisk type og undertyper (12), mens tumors diameter er av mindre betydning (10).

Figur 3. Preparat fra figur 2, liposarkom med makroskopisk fri margin.

Adjuvant / neoadjuvant behandling
Kirurgi er viktigste behandlingsmodalitet ved primære retroperitoneale sarkomer og adjuvant behandling er omdiskutert. Andelen pasienter som tilbys radioterapi som tilleggsbehandling er lav (23.5 – 25.9 %), og 85.5 % er behandlet postoperativt (4, 21). Flere sammenlignende studier av perioperativ radioterapi angir forlengelse av lokal kontroll og 5-års sykdomsfritt intervall (fra 69 % til 88 %) (11, 22). Perioperativ radioterapi har også i samlematerialer bidratt til forlengelse av total overlevelse (19). Men det er store variasjoner i strålingsprotokollene, og en randomisert studie av neo-adjuvant radioterapi ved retroperitoneale sarkomer ble stoppet av sviktende rekruttering til studien (23). Et nytt forsøk på å avklare betydningen av neo-adjuvant radioterapi har likevel kommet i gang i regi av EORTC.

Neo-adjuvant kjemoterapi med hypertermi synes også bedre enn regulær neo-adjuvant kjemoterapi for lokal kontroll og overlevelse (24).

Residiv kirurgi
Residiv i bukhulen (62%) er vanligste årsak til progress av sykdom, og residiv-ene oppstår lokalt eller med varierende utbredelse i peritoneum (22). Residiv-frekvensen er ca. 5% pr år i gruppen som fremdeles er i risiko for residiv, og residivfrekvensen varierer derfor med observasjonstiden (21 – 47%). Residivene kan oppstå etter lang tid og 5-års residivfrihet innebærer ikke sykdomsfrihet (6, 7, 11, 18). Andelen pasienter som utvikler fjernmetastaser er lav (9 – 27%) (7, 11, 18), og metastaser opptrer oftest hos pasienter med høygradig malign sykdom (6, 7). Metastasene oppstår i lever (44%), lunger (38%) eller samtidig i begge organ (18%) (7).

Residiv av liposarkom er assosiert med progredierende dedifferensiering av tumor fra 17% ved første residiv til 44 % ved andre residiv (12). Residiv med tilveksthastighet over 0,9 cm pr. måned har betydelig redusert overlevelse (5). Komplett reseksjon tilstrebes likevel også ved residiv, og komplett reseksjon er mulig hos 57% ved første residiv, 33% ved andre og 14% ved tredje residiv (7). Komplett eksisjon av residiv tilfører betydelig overlevelsesgevinst, men malignitetsgrad og dedifferensiering modulerer også resultatene av residivkirurgi (7, 25).

Palliativ kirurgi
Nær halvparten av pasientene med intraabdominalt (intra- og retroperitonealt) sarkomer opereres mer enn en gang, og ca. 40 % av pasientene med residiv er ikke tilgjengelig for kirurgisk behandling. Palliativ abdominal kirurgi omfatter reseksjon av tumor (44%), reseksjoner i magetarmkanalen (24%), og perkutane prosedyrer (18%). Behandlingen er forbundet med en betydelig komplikasjonsfrekvens (35%) og mortalitet (12%) (26). Varighet av symptomlindring er begrenset, og 100 dager etter prosedyrene var 54% av alle pasientene symptomfri (26).

Referanser
1. Gutierrez JC, Perez EA, Franceschi D et al. Outcomes for soft-tissue sarcoma in 8249 cases from a large state cancer registry. J Surg Res 2007;141: 105-14.
2. Anaya DA, Lahat G, Wang X et al. Establishing prognosis in retroperitoneal sarcoma: a new histology-based paradigm. Ann Surg Oncol 2009; 16: 667-75.
3. Stojadinovic A, Leung DH, Hoos A et al. Analysis of the prognostic significance of microscopic margins in 2,084 localized primary adult soft tissue sarcomas. Ann Surg 2002; 235: 424-34.
4. Porter GA, Baxter NN, Pisters PW. Retroperitoneal sarcoma: a population-based analysis of epidemiology, surgery, and radiotherapy. Cancer 2006; 106: 1610-6.
5. Park JO, Qin LX, Prete FP et al. Predicting outcome by growth rate of locally recurrent retroperitoneal liposarcoma: the one centimeter per month rule. Ann Surg 2009; 250: 977-82.
6. Strauss DC, Hayes AJ, Thway K et al. Surgical management of primary retroperitoneal sarcoma. Br J Surg 2010; 97: 698-706.
7. Lewis JJ, Leung D, Woodruff JM et al. Retroperitoneal soft-tissue sarcoma: analysis of 500 patients treated and followed at a single institution. Ann Surg 1998; 228: 355-65.
8. Shibata D, Lewis JJ, Leung DH et al. Is there a role for incomplete resection in the management of retroperitoneal liposarcomas? J Am Coll Surg 2001;193: 373-9.
9. van Roggen JF, Hogendoorn PC. Soft tissue tumours of the retroperitoneum. Sarcoma 2000; 4: 17-26.
10. Nathan H, Raut CP, Thornton K et al. Predictors of survival after resection of retroperitoneal sarcoma: a population-based analysis and critical appraisal of the AJCC staging system. Ann Surg 2009;250: 970-6.
11. Heslin MJ, Lewis JJ, Nadler E et al. Prognostic factors associate
with long-term survival for retroperitoneal sarcoma: implications for management. J Clin Oncol 1997; 15: 2832-9.
12. Singer S, Antonescu CR, Riedel E et al. Histologic subtype and margin of resection predict pattern of recurrence and survival for retroperitoneal liposarcoma. Ann Surg 2003; 238: 358-70.
13. Coindre JM, Terrier P, Guillou L et al. Predictive value of grade for metastasis development in the main histologic types of adult soft tissue sarcomas: a study of 1240 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group. Cancer 2001; 91: 1914-26.
14. Guillou L, Coindre JM, Bonichon F et al. Comparative study of the National Cancer Institute and French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group grading systems in a population of 410 adult patients with soft tissue sarcoma. J Clin Oncol 1997;15: 350-62.
15. Angervall L, Kindblom LG, Rydholm A et al. The diagnosis and prognosis of soft tissue tumors. Semin Diagn Pathol 1986; 3: 240-58.
16. Russo P, Kim Y, Ravindran S et al. Nephrectomy during operative management of retroperitoneal sarcoma. Ann Surg Oncol 1997;4: 421-4.
17. Schwarzbach MH, Hormann Y, Hinz U et al. Clinical results of surgery for retroperitoneal sarcoma with major blood vessel involvement. J Vasc Surg 2006;44: 46-55.
18. Bonvalot S, Rivoire M, Castaing M et al. Primary retroperitoneal sarcomas: a multivariate analysis of surgical factors associated with local control. J Clin Oncol 2009; 27: 31-7.
19. Gronchi A, Lo VS, Fiore M et al. Aggressive surgical policies in a retrospectively reviewed single-institution case series of retroperitoneal soft tissue sarcoma patients. J Clin Oncol 2009; 27: 24-30.
20. Canter RJ, Qin LX, Ferrone CR et al. Why do patients with low-grade soft tissue sarcoma die? Ann Surg Oncol 2008; 15: 3550-60.
21. Zhou Z, McDade TP, Simons JP et al. Surgery and radiotherapy for retroperitoneal and abdominal sarcoma: both necessary and sufficient. Arch Surg 2010;145: 426-31.
22. Sampath S, Hitchcock YJ, Shrieve DC et al. Radiotherapy and extent of surgical resection in retroperitoneal soft-tissue sarcoma: multi-institutional analysis of 261 patients. J Surg Oncol 2010; 101: 345-50.
23. Kane JM, III. At the crossroads for retroperitoneal sarcomas: the future of clinical trials for this “orphan disease”. Ann Surg Oncol 2006; 13: 442-3.
24. Issels RD, Lindner LH, Verweij J et al. Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma: a randomised phase 3 multicentre study. Lancet Oncol 2010; 11: 561-70.
25. Grobmyer SR, Wilson JP, Apel B et al. Recurrent retroperitoneal sarcoma: impact of biology and therapy on outcomes. J Am Coll Surg 2010; 210: 602-10.
26. Yeh JJ, Singer S, Brennan MF et al. Effectiveness of palliative procedures for intra-abdominal sarcomas. Ann Surg Oncol 2005; 12: 1084-9.