Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Multimodal behandling av levermetastaser

 

Tema for fredags-seminaret i regi av norsk forening for gastroenterologisk kirurgi var multimodal behandling av levermetastaser. I 2005 ble det registrert om lag 3400 nye tilfeller av colorectal kreft i Norge. Mens 20-25% på diagnosetidspunktet har (det som tradisjonelt sett er oppfattet som) synkrone metastaser utvikler i tillegg 40-50% såkalte metakrone metastaser, selv etter radikal kirurgi for primætumor. Behandling av levermetastaser har gjennomgått en omfattende endring de senere år og flere pasienter som tidligere var vurdert som inoperable kan i dag tilbys behandling med leverreseksjon.

 

Til seminaret hadde man invitert en av vedens ledende eksperter på området som innleder til seminaret. Professor Graeme Poston fra Royal Liverpool University Hospital gikk i sitt innlegg med tittelen ”Multimodal treatment of patients with colorectal liver metastases” gjennom tilgjengelig litteratur om neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi for colorectale levermetastaser. Han understreket at alle levermetastaser som oppstår i etterforløpet av kreft i colon og rectum i utgangspunktet etter hans syn må anses som synkrone men at tidspunkt for manifestasjon er forskjellig. Han hevdet også at svulster som i seg selv er resektable men som viser progresjon under pågående kjemoterapi uansett ikke skal resesseres da progresjon under kjemoterapi i hans mening er en absolutt kontraindikasjon mot reseksjon. Han viste til studier som ikke viser økt overlevelse ved kirurgisk fjernelse av svulster hos disse pasienter sammenlignet med beste annen linjes kjemoterapi.

 

Overlege Svein Dueland supplerte i sitt innlegg ”What should be the role for chemotherapy” ytterligere om hvilken rolle kjemoterapi har i behandlingsalgoritmet. Den eneste form for potensielt kurativ behandling er radikal reseksjon men vi har i dag langt flere effektive typer kjemoterapi som gir signifikant økt overlevelse sammelignet med tidligere behandlingsregimer som stort sett bestod av 5FU (se figur). Flere studier har vist både økt totaloverlevelse og progresjonsfri overlevelse (PFO) med adjuvant kjemoterapi i forbindelse med reseksjon. Blant annet er det nylig presentert en studie med norsk deltagelse hvor man sammenlignet neoadjuvant og adjuvant FOLFOX versus kirurgi alene (EORT C40983) som viste økt 3års PFO i kjemoterapiguppen men dette er enda ikke vedtatt innført som standard i Norge.

 

Etter en diskusjonsrunde med etterfølgende pause fortsatte overlege Bjørn Edwin fra Intervensjonssenteret på Rikshospitalet med å beskrive sine erfaringer med laparoskopiske reseksjoner for colorektale metastaser. Rikshospitalet er den avdeling i landet som har drevet lengst med denne type kirurgi og har et av verdens største materialer. Edwin la frem langtidsresultater som viser at laparoskopiske reseksjoner har en langtidsoverlevelse som ikke står noe tilbake for resultater etter reseksjoner med tradisjonell, åpen kirurgi. Modaliteten kan også benyttes som ledd i flere-trinns behandling av metastaser hvor man for eksempel gjør laparoskopiske lokale reseksjoner i forkant av portveneembolisering etterfulgt av større formelle reseksjoner.

 

Overlevelse etter innføring av nye kjemoterapeutika

 

Overlevelse etter innføring av nye kjemoterapeutika


Overlege Anders Drolsum fra Radiologisk avdeling på Ullevål beskrev i sitt innlegg erfaringer med peroperativ kontrastforsterket ultralyd. I noen tilfeller kan peroperativ ultralyd avdekke lesjoner som på forhånd ikke er erkjente og bidra til mer presis kirurgi. Under seansen ”How can we make them operable?” gjennomgikk overlege Øystein Mathisen fra gastrokirurgisk seksjon på Rikshospitalet erfaringene med reseksjonskirurgi etter volum-økende prosedyrer i form av portvene-embolisering. Pasienter som i utgangspunktet er inoperable på grunn av for lite gjenværende levervev kan øke resektablitetsfrekvensen etter portveneembolisering. Ved selektiv portveneembolisering til den tumoraffiserte delen av leveren kan man få en kompensatorisk volumøkning som gjør utvidete reseksjoner mulig. Prosedyren kan som nevnt over gjøres i etterkant av lokale reseksjoner av metastaser i den delen av lever man ønsker å fremme vekst i.

 

Bjørn Atle Bjørnbeth fortsatte i samme seanse med å beskrive på hvilken måte neo-adjuvant kjemoterapi kunne bidra til å gjøre det samme ved å redusere tumorload til resektabelt nivå.

 

Det var til slutt lagt opp til en diskusjon omkring hvilke sykehus som bør utføre lever-reseksjoner for maligne svulster med særlig henblikk på metastaser. Også i denne sesjonen innledet professor Poston og viste til erfaringer fra Storbritannia. Han startet sin gjennomgang med å referere til en amerikansk studie hvor man hadde sammenlignet operasjonsvolum med overlevelse for en rekke maligne svulster og hvor det ble funnet en sammenheng mellom antall utførte inngrep og overlevelse ved alle kreftformer unntatt levermetastaser. Studien hadde imidlertid en rekke svakheter og tok ikke hensyn til seleksjon av pasienter eller type og omfang av reseksjonskirurgi ved de enkelte leverkirurgiske sentra.

 

I Storbritannia er det nå innført et system hvor man registrerer leverreseksjonene med operasjonskoder som er knyttet opp mot den enkelte kirurg. Registeret bidrar derved til å skaffe detaljert oversikt over resultatene etter leverreseksjoner i hele regionen. Disse registreringer avdekket store historiske variasjoner i tilbudet for leverreseksjoner både med hensyn til henvisningsfrekvens og hva slags tilbud de henviste pasienter fikk. I dette registeret fant man en sammenheng mellom antallet reseksjoner og postoperativ mortalitet. Gjennom aktivt opplysningsarbeid ut til de enkelte sykehus har man utviklet en mer homogen henvisningspraksis og sørget for et samordnet behandlingstilbud uavhengig av bosted.

 

Han hevdet at den ideelle befolkningsstørrelsen på et opptaksområde for et hepatobiliært senter var om lag 2 millioner mennesker. Et sammenslått helse SørØst med om lag 2 millioner mennesker burde legge forholdene til rette for gode fagmiljøer. Han hadde imidlertid forståelse for at det man i et land som Norge med store avstander og særskilte geografiske forhold kunne avvike fra dette ”idealet”.

Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Multimodal behandling av levermetastaser

Norsk Thoraco-Laparoskopi-forum arrangerte tirsdag i høstmøteuken et symposium om fremtidig tverrfaglig, multimodal behandling av levermetastaser. Øystein Mathisen fra Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF la frem synspunkter for den tradisjonelle åpne kirurgisk behandlingen fra de første høyresidige leverreseksjoner i 1952 til i dag.

 

Insidensen av nye tilfeller av colorektal cancer i Norge er ca 3400 pr år. Ca 50 % av disse har eller vil utvikle levermetastaser med omtrent like mange fordelt i hver gruppe. Dette medfører at totalt ca 1700 nye pasienter i Norge får levermetastaser årlig. Noe eldre data har antydet at ca 10-15 % av disse igjen kan opereres for sine levermetastaser. Imidlertid har effektiv kjemoterapi og nye teknikker og utvidet indikasjon ført til at reseksjonsraten kanskje kan utvides til 20-30 %. I dag opereres det under 200 pasienter for levermetastase i Norge pr år og dette kan indikere at for få pasienter blir vurdert for operasjon. Resultatene etter leverreseksjon viser ca 25-35 % 5 års overlevelse.

 

Nye synspunkter

Det er verdt å merke seg at tidligere klassiske inoperabilitetskriterier ikke gjelder lenger. Synspunkter etter 2000 som man vurderer pasientene i forhold til nå er:

 

* Metastaser i begge lapper, tumorstørrelse og – antall er vanligvis ikke kontraindikasjon mot kirurgi

* Lever kan gjøres tumorfri selv om samtlige segment er angrepet

* Ekstrahepatisk spredning er ikke absolutt kontraindikasjon mot kirurgi

* Reseksjonsrand mindre enn 1 cm diskuteres som akseptabelt

 

"Status etter høyresidig lever-reseksjon” (foto: Ø. Mathisen)

 

«Status etter høyresidig lever-reseksjon» (foto: Ø. Mathisen)

 

Leverreseksjon

Nyere behandlingsprinsipp ved leverkirurgi er å gjøre leverkonserverende kirurgi; dvs utføre den minste reseksjon som er nødvendig for å få pasienten tumorfri. Publiserte data viser at overlevelse er lik dersom tumor er radikal operert. I løpet av de siste årene har man kommet med nye og viktige behandlingsprinsipper som innbefatter multimodal behandling:

 

* Åpen eller laparoskopisk prosedyre. Det anbefales å gjøre lokale reseksjoner med laparoskopisk teknikk. På Rikshospitalet er ca 25-30 % av inngrepene utført laparoskopisk de siste årene, blant annet alle segment 2/3 reseksjoner.

* Downstaging med kjemoterapi (neoadjuvant eller adjuvant)

* Two stage (to seanse) prosedyre

* Portvene embolisering. Ved marginalt gjenværende levervolum gjøres det idag embolisering av vena porta som fører til økt gjenværende levervolum som igjen gjør at pasienten kan tåle en utvidet leverreseksjon.

* Radiofrekvens ablasjon

* Gjentatte reseksjoner

* Komplekse kirurgiske prosedyrer som innbefatter avanserte teknikker som brukes ved levertransplantasjon

 

Hvis begge lever lapper er gjennomsatt av tumorvev, vil man først gjøre venstre lapp tumorfri, deretter utføre portvene embolisering for å øke volum av gjenværende
leverrest, for så endelig og utføre en høyresidig leverreseksjon. Komplekse kirurgiske prosedyrer innebærer anvendelse av lever-transplantasjonsteknikk som total vaskulær okklusjon, hypoterm perfusjon og anvendelse av venovenøs bypass (ved for eksempel fjernelse av trombe i vena porta). 5 % av alle leverreseksjoner har karaffeksjon, slik at det er et behov for bruk av komplekse kirurgiske prosedyrer. Mer avansert kan man anvende teknikken til ex citu fjernelse av tumor og karrekonstruksjon (Auto transplantasjon). De viktigste komplikasjoner knyttet til leverkirurgi er reoperasjon pga blødning (ca 3 %) og gallelekkasje (ca 5 %).

 

"Åpen kombinert leverreseksjon, nyrereseksjon og colonreseksjon".

 

«Åpen kombinert leverreseksjon, nyrereseksjon og colonreseksjon».


Laparoskopiske teknikker mer utbredt

Bjørn Edwin, også han fra Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF, la frem synspunkter på laparoskopisk teknikk ved levermetastaser. Siste 12 mnd er 34 % av levermetastasekirurgien på Rikshospitalet- Radiumhospitalet utført med laparoskopisk teknikk. Foreløpig gjøres omtrent alle reseksjoner av segment 2 og 3 samt lokale reseksjoner med laparoskopisk teknikk. Det forberedes imidlertid høyre- og venstresidige hemihepatektomier. Flere rapporter viser at det er betydelig mindre adherenser ved rereseksjon av levermetastaser etter laparoskopisk behandling. Disse dataene burde foranledige at man etterstrebet laparoskopisk kirurgi ved den første leverreseksjonen, for eksempel segment 2 og 3. Det ble også en liten diskusjon om tekniske forhold rundt laparoskopisk leverkirurgi, der det meste er mulig, men at segment 7 og 8 kan være vanskelig tilgjengelig. Fremtidens estimat er at 60 – 80 % av leverkirurgien kan gjøres laparoskopisk. Bjørn Edwin viste så en instruktiv video
som omtalte reseksjon av segment 2 og 3.

 

Kjemoterapi

Morten Brændingen fra Ullevål Universitetssykehus presenterte så nytt om kjemoterapi ved levermetastaser. Man har i dag mer effektive behandlingsopplegg for metastatisk colorektal sykdom sammenlignet med tidligere, med responsrate på opp mot 50 %. Primært ikke-operable levermetastaser kan bli tilgjengelige for kirurgi etter god respons på kjemoterapi. Det diskuteres om 5 års overlevelse kanskje ikke er lenge nok til å følge disse pasientene. Etter 10 år er det imidlertid en del flere pasienter som har falt fra. Det ble diskutert både neoadjuvant (preoperativ) og adjuvant kjemoterapi. Neoadjuvant terapi brukes til primært ikke-operable metastaser, men man avventer resultater fra studier der neoadjuvant kjemoterapi brukes for å redusere risikoen for residiv ved primært operable metastaser. Dokumentasjon for bruk av adjuvant kjemoterapi for å minske sjansen for residiv er noe begrenset. Pr i dag er det vel ingen randomiserte studier som kan besvare dette spørsmålet. Man
avventer her resultatene fra EORTC studiene som forventes publisert i 2007.

 

Ved bruk av neoadjuvant kjemoterapi vil man først gi 6 kurer, så evaluere responsraten og se om pasienten er blitt tilgjengelig for kirurgi. Hvis metastasene har vokst, vil man vurdere å skifte kjemoterapi. Det er imidlertid regnet som dårlig prognose hvis pasienten har progresjon på 1. linje kjemoterapi, og pasienten kan egne seg dårlig for kirurgi. Det ble også diskutert den erfaring man har ved leverkirurgi hos pasienter som har fått kjemoterapi. Grad av kjemoassosiert steatose (CASH) gjenspeiler ofte hvor lenge pasienten har fått kjemoterapi (spesielt Irinotecan).

 

Lokal ablasjon

Ivar Gladhaug fra Rikshospitalet- Radiumhospitalet HF beskrev deretter teknikker for lokal ablasjon. Det eksisterer flere forskjellige termiske ablasjonsmodaliteter som Laser, Radiofrekvens (RF) og Kryo behandling. For øyeblikket er det RF behandling som er mest utbredt. RF benyttes som et supplement til åpen kirurgi og skal ikke erstatte reseksjon. RF er en egnet ablasjonsbehandling på metastaser opp til 3 – 4 cm og kan utføres enten perkutant under ultralydveiledelse, under åpen kirurgi eller ved hjelp av laparoskopisk teknikk. Man diskuterer om den percutane prosedyren er mindre nøyaktig og vanskeligere, og på Rikshospitalet utføres de fleste prosedyrer ved hjelp av åpen teknikk. Monitoreringsmodaliteten under RF behandling er ultralyd, idet MR signaler interferer med de elektriske signaler fra RF.

 

Det eksisterer pr i dag ikke noe system som kan visualisere ablasjonsnekrosen under pågående behandling. På Rikshospitalet brukes ultralyd med kontrast for å sjekke at elektroden er plassert i tumor. Deretter gjentas kontrast-ultralyd 10 min etter avsluttet ablasjon for å se om lesjonen tilsvarer forventet område og størrelse.
Lokalt residiv kan representere ny svulstvekst på reseksjonssted på grunn av etterlatt vitalt tumorvev, eller satelitter som begynner å vokse. Residiv rate rapporteres i litteraturen fra 2 til 60 %. En nylig publisert nederlandsk studie viser ca 50 % residivfrekvens. En av årsakene til den relativt høye residivfrekvensen kan være at pasienter som vurderes for RF, har en mer avansert cancersykdom. Relative kontraindikasjoner mot RF behandling er tumor størrelse over 3-4 cm og tumor i nær relasjon til store kar. Det anbefales at RF behandling i hovedsak foregår innenfor klinisk utprøving. På Rikshospitalet er det en protokoll for behandling av aktuelle pasienter, og hittil er det utført 23 prosedyrer på 21 pasienter. Prosedyren kan være noe tidkrevende og det vanskelige er elektrodeplasseringen. Selve RF behandlingen tar ca 10-20 min pr svulst, og inntil to svulster pr pasient er abladert på Rikshospitalet. Resultatene fra RF behandling har kanskje ikke vært så oppløftende som forventet. En studie fra MD Andersen Institute i Texas (Abdalla et al, Ann Surg 2004) sammenlignet lokalt residiv etter RF behandling med reseksjon (downstaging med RF). Den pågående EORCT studien vil blant annet vurdere hvilken plass RF skal ha i palliativ sammenheng og hvor RF og kjemoterapi
sammenlignes med kjemoterapi alene. Det er fortsatt uavklart hvor mye økt overlevelse som kan skyldes RF behandling.

 

Multimodale behandlingsstrategier

Bjørn Atle Bjørnbeth Ullevål Universitetssykehus beskrev så fremtidens multimodale behandlingsstrategier som innbefatter blant annet immunmodulering, molekylærbiologisk terapi og vaksine. Pr i dag gir man rutinemessig cytostatika etter retningslinjer for ca coli med glandelmetastase, mens man ved ca recti med glandelmetastase ikke rutinemessig gir kjemoterapi. Ved levermetastase er det ingen rutine for pre- eller postoperativ kjemoterapi, og det ble en liten diskusjon omkring dette tema. Et av spørsmålene som kom opp, var om onkologene faktisk bruker for lite cytostatika på denne gruppen, spesielt med tanke på cytoreduktiv behandling og siktemål. Man diskuterte også downstaging og hva som skal reseseres til hvilket tidspunkt. Et annet tema som ble drøftet var mulighetene for at sykehusene kan organiseres rundt behandlingssløyfer. Avslutningsvis vil jeg si at det var et meget innholdsrikt og bra symposium med mange faglige interessante synspunkter og diskusjoner.