Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Moderne behandling av colorektale levermetastaser

Multimodal behandlingsstrategi er viktig

Hvordan oppdages sykdommen?
Pasienter med colorectale levermetastaser oppdages hovedsakelig på tre måter:

1. Utredning for colorectalcancer, og som ledd i utredningen gjøres undersøkelse av leveren som påviser synkrone metastaser.
2. Kontroll for colorectal cancer eller levermetastaser og undersøkelse av leveren påviser levermetastaser.
3. Funn i lever i forbindelse med undersøkelse av annen årsak.

Pasienter med levermetastaser fordeler seg i tre hovedgrupper:
1. Resektable.
2. Potensielt resektable.
3. Ikke resektable.

De to første gruppene skal vurderes av tverrfaglig levermøte. Den siste gruppen trenger ikke det.

Hvordan vet man at en pasient tilhører gruppe 3?
Denne avgjørelsen kan ofte ikke tas umiddelbart. Hvis pasienten kan gjennomføre kjemoterapibehandling, bør man vente med å hevde inoperabilitet til man har gjennomført første evaluering av behandlingen. Mange pasienter opplever betydelig metastasereduserende effekt av kjemoterapi, og vil dermed bli vurdert operable etter 3-6 kurer. Pasienter med god respons på kjemoterapi bør henvises til vurdering i tverrfaglig levermøte selv om tilfellet virket “håpløst” før behandling.

Kirurgi kombinert med andre behandlingsmodaliteter (kjemoterapi, ablasjonsteknikker, portveneembolisering) gjør at opp mot 15-20 % av pasientene kan vurderes for leverreseksjon. Etter leverreseksjon er 5-årsoverlevelsen 30-50 %. Ikke resektable pasienter som gjennomgår nye kjemoterapiregimer har median overlevelse på 12-20 måneder.

Nasjonalt Handlingsprogram
Kriterier for inoperabilitet fremkommer i de nasjonale anbefalingene for behandling av colorectale levermetastaser som er utarbeidet i regi av NGICG og publisert i samarbeid med Helsedirektoratet (1):

• Reseksjon vil medføre tap av mer enn 70 % av funksjonelt levervev.
• Ekstrahepatiske tumorlesjoner som ikke kan fjernes.
• Affeksjon/innvekst i begge portvenegrener.
• Affeksjon/innvekst i vena cava inferior.
• Affeksjon/innvekst i alle tre levervener.
• Andre medisinske kontraindikasjoner mot kirurgisk behandling.

Reseksjon er en fordel, selv ved R1-reseksjon, det vil si “kant i kant” med tumor. Det er likevel viktig å
tilstrebe en sikker tumorfri margin. Retningslinjene er retningsgivende, men ikke absolutte. Det vil være mulig å strekke seg lengre, noe som også forsøkes, særlig hos unge pasienter.

Tverrfaglig møte
Tverrfaglig levermøte vurderer pasientens sykehistorie og røntgenfunn (2). Røntgenundersøkelser skal si noe om to ting:

1. Utbredelse av sykdom i lever, og dermed om det foreligger en teknisk mulig reseksjonsløsning for pasienten?
2. Foreligger det tegn til sykdom utenfor lever? Undersøkelse av lunger er obligatorisk. I økende grad benyttes PET-CT for å avklare om det foreligger ekstrahepatisk sykdom. Er evt. ekstrahepatisk sykdom teknisk resektabel?

PET-CT er fremdeles en “ny” modalitet og det er viktig å være oppmerksom på de begrensninger undersøkelsen har i forhold til inflammasjon (nylig gjennomført kirurgi, annen pågående sykdom eller skade). Likeledes er det viktig å være oppmerksom på mulighet for falsk negativ undersøkelse hos pasienter som nylig har fått kjemoterapi og pasienter med mucinøse adenocarcinomer.

Poliklinisk konsultasjon
Når pasienten er vurdert på tverrfaglig levermøte venter poliklinisk konsultasjon. Denne har to siktemål:

1. Vurdere pasientens almenntilstand og komorbiditet i forhold til foreslåtte løsning på levermøtet (operabilitetsvurdering).
2. Informasjon til pasient og ofte pårørende. Dette er ofte første gang pasienten får informasjon om sin sykdom, utbredelse og plan videre.

Etter poliklinisk vurdering skal pasienten være gjort kjent med planen som er lagt, og denne skal også foreligge i journalen.

Behandling

Kjemoterapi
De fleste behandlingforløp vil inneholde kombinasjonsbehandling med kjemoterapi og reseksjon. Kjemoterapi gitt i forbindelse med operasjon kalles for perioperativ kjemoterapi. Denne kan gis preoperativt (neoadjuvant) og postoperativt (adjuvant). Det foreligger best dokumentasjon for sekvensen kjemoterapi-kirurgi-kjemoterapi (3,4).

Indikasjonen for preoperativ behandling vil kun være retningsgivende siden det ikke foreligger nasjonale anbefalinger. Ved Oslo universitetssykehus anbefales følgende:

1. Pasienter med stor tumorload (tre eller flere metastaser eller en metastase med diameter over 3 cm).
2. Unge pasienter ECOG 0-1 med forhøyet CEA.
3. Pasienter med synkron sykdom, dvs. sykdom påvist innenfor 6 mnd etter påvist primærtumor.
4. De pasientene som ikke har fått kjemoterapi i forbindelse med behandling for primærtumor pga. ikke påvist spredning til lymfeknuter (cancer coli, stadium Dukes B).

Preoperativ behandling bør gis som seks kurer med røntgenkontroll etter de tre første. Ved betydelig effekt av kjemoterapibehandling etter tre kurer bør leverreseksjon vurderes før videre kjemoterapi gis.

Operasjon
Operasjon gjennomføres så tidlig som mulig etter at pasienten er ferdig utredet, og det har gått minimum fire uker etter siste kjemoterapibehandling. Som hoved-prinsipp bør reseksjon utføres mest mulig leversparende. Det vil si at den metoden som etterlater pasienten med mest mulig funksjonelt levervev etter reseksjon med fri margin bør velges.

Leversparende reseksjoner er viktig fordi en stor andel av pasientene vi behandler vil få residiv. De vil da i større grad kunne behandles repeterte ganger, og det er vist at forsøk på kurativ behandling av residiverende levermetastaser gir bedre prognose enn “best supportive care” for denne gruppen (5).

I økende grad benyttes nå ablasjons-teknikker for mindre metastaser, ofte i kombinasjon med reseksjon. Ablasjon benyttes for å unngå store reseksjoner hvis mulig. Metoden har størst sikkerhet som åpen prosedyre og da ofte i kombinasjon med åpen reseksjon.

Laparoskopisk operasjon
Laparoskopisk teknikk gir færre adheranser og letter dermed eventuelle seinere operasjoner. I tillegg har laparoskopisk leverreseksjon de samme fordeler som annen laparoskopisk kirurgi for pasienter postoperativt. Ønske om laparoskopisk teknikk må ikke gå på bekostning av radikalitet ved reseksjonen. Det foreligger data som viser at metoden er trygg både i forhold til teknisk gjennomførbarhet og at metoden ikke gir øket forekomst av lokalt residiv eller residiv generelt (6).

I dag utføres samlet ca. 45 % av alle leverreseksjoner ved Oslo universitetssykehus laparoskopisk. Potensialet er trolig noe høyere. Hvilke pasienter som egner seg for laparoskopisk teknikk vil avgjøres av de tekniske muligheter og ferdigheter som er tilgjengelig. Det er ukontroversielt å anbefale lateral venstresidig reseksjon samt kilereseksjoner i segment 4B, 5 og 6 som laparoskopisk prosedyre. I tillegg vil mange metastaser, spesielt subkapsulære metastaser, i de øvrige segmenter være tilgjengelige laparoskopisk etter en grundig vurdering i forhold til mulighetene vi har for mobilisering av lever og pasientens konstitusjon. Utviklingen i dette feltet er helt sikkert ikke avsluttet, og det er for tidlig å si hva standard vil bli i fremtiden.

Kontrastforsterket ultralyd
Peroperativ ultralydundersøkelse av leveren er i ferd med å bli en nyttig standard ved leverreseksjoner. I tillegg er undersøkelsen nyttig for påvisning av anatomiske landemerker peroperativt (karstrukturer). Kontrastforsterket ultralyd (CEUS) gir øket sensitivitet for påvisning av levermetastaser.

Portveneembolisering
I tillegg til at vi i noen tilfeller kan få reduksjon av tumor i lever etter kjemoterapi (neoadjuvant behandling), er det også en mulighet med to-seanse operasjon i kombinasjon med embolisering av enten høyre eller venstre portvenegren. Prinsippet her er at vi øker opp levervolumet på en av sidene for deretter å kunne gjennomføre en forholdsvis omfattende 2. seanse reseksjon (oftest utvidet høyresidig leverreseksjon etter forutgående kilereseksjoner/ablasjoner på venstre side). Vi gjennomfører da en beregning av fremtidig levervolum (FLV). Som retningsgivende ønsker vi at det skal være 30 % eller mer av utgangsvolumet. Dette er en beregning som gjøres av radiolog sammen med kirurg på grunnlag av CT lever og pasientens høyde og vekt. Det er ikke uvanlig at man ønsker mer enn 30 % hvis leveren er syk av andre årsaker eller er preget av kjemoterapibehandling.

Synkrone reseksjoner eller “lever først”?
Ved synkron sykdom bør det vurderes om pasienten kan få gjennomført reseksjon av både primærtumor og levermetastase(r) i en operasjon. Det foreligger gode studier på at dette er gjennomførbart (7). Fordelen er at flere pasienter ser ut til å kunne gjennomføre det vi kan kalle komplett kreftbehandling med kjemoterapisekvenser og kirurgi i kombinasjon. Flere operasjoner oppleves som mer belastende enn en operasjon, men dette er selvsagt en avveining. Et inngrep må heller ikke bli for omfattende og langvarig.

Ved “lever først” gjøres en vurdering av pasienter med synkron sykdom i forhold til om det er hensiktsmessig å operere levermetastasene først. Det er to argumenter for det:

Ved synkrone levermetastaser hos rectumcancer pasienter, som skal ha radiokjemoterapi for sin rectumcancer, vil det være en behandlingspause etter avsluttet strålebehandling på 4-6 uker. Denne perioden kan utnyttes til leverreseksjon.

Hvis lever framstår som mest truede organ (ved å vente ytterligere, kan levermetastasene vokse og bli ikke-resektable), kan man argumentere for at lever bør opereres før primærtumor.

Det er viktig å være klar over at mye innen dette området fremdeles er uavklart, og rekkefølgeproblematikken er ikke endelig avklart. Det kommer stadig flere holdepunkt for at kjemoterapi bør ha en mer sentral plass under oppstart av behandlingen, spesielt hos noen undergrupper av pasienter med dårlig prognose. Synkron sykdom er en slik prognostisk faktor.

Skjema

Komplikasjoner
Etter større leverreseksjoner (tre eller flere leversegmenter) forekommer komplikasjoner i opp til 30 % av tilfellene. Den mest fryktede komplikasjon etter større leverreseksjon er leversvikt. Den utvikler seg langsomt, og krever aktpågivenhet og erfarent behandlingsmiljø for å oppdages og behandles riktig. De fleste pasienter har en lett til moderat leversvikt etter større reseksjoner. Den er forbigående, men kan ved samtidig postoperativ infeksjon utvikle seg til alvorlig leversvikt.

Gallelekkasje forekommer hos ca 10 % av pasienter som har vært gjennom leverreseksjon. Tallet er litt høyere i serier som har stor andel større reseksjoner, mindre der kilereseksjonene dominerer. Drenasje samt stentbehandling av sentrale galleveier for å lette galleavløpet er oftest tilstrekkelig for å behandle tilstanden.

I tillegg forekommer selvsagt vanlige generelle kirurgiske komplikasjoner også etter leverkirurgi. Clavien et al. har publisert gode definisjoner av de vanligste komplikasjoner og behandling av disse ved leverreseksjon (8).

Postoperativ kjemoterapi
Bør vurderes av onkolog ut fra hva pasienten samlet har fått av kjemoterapi. Som hovedregel er det ønskelig at de pasientene som har mottatt 3-6 kurer preoperativt også mottar 6-9 kurer postoperativt for å komplettere den perioperative kjemoterapien.

Kontroll
Alle pasienter bør til regelmessig kontroll etter behandling. Nasjonalt anbefales kontroll hver 4. mnd det første året, deretter hvert halvår. Samlet bør pasienten kontrolleres i minst fem år. Kontroll bør inneholde UL med kontrast eller CT/MR lever og CEA måling.
Det er viktig i dette arbeidet å tenke på strålehygiene. Undersøkelse av thorax bør gjøres som lavdose CT undersøkelse. Ved påvist residiv, bør pasienten som hovedregel henvises til vurdering i tverrfaglig møte hvis det ikke foreligger åpenbare kontraindikasjoner mot videre behandling.

Kvalitetsregister
Et viktig arbeid for denne pasientgruppen er registerdata. Vi starter i disse dager opp med registrering av alle pasienter med levermetastaser som et nasjonalt prosjekt. Vi ønsker at alle som påviser levermetastaser hos pasienter utfører registrering og sender skjema til Kreftregisteret. Dette må dessverre gjøres pr. post enn så lenge, men vår vurdering (NGICG-HPB) er at det er viktigere å komme i gang med dette arbeidet nå enn å vente på tilgang til en web-løsning. Vi håper at selv om registreringsskjemaet kom ut i uke 5, vil det være mulig å samle en nær komplett årgang for 2011.

Registerdata vil hjelpe oss i arbeidet med å se på effekten av det vi gjør og sykdommens utbredelse. Et viktig poeng er at vi ønsker et mest mulig likt tilbud for pasientgruppen i Norge. Standardisering via nasjonale anbefalinger og standard registreringsskjema for påvisning/utredning samt behandling (todelt skjema) vil være to svært viktige redskaper i dette arbeidet. Alle som bidrar i behandlingen av denne pasientgruppen oppfordres til å bruke skjemaet.

Referanser
1. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm Utgitt: 04/2010. IS-nummer: IS-1792
2. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006; 42: 2212-21.
3. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1007-16.
4. Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol 2009; 20: 985-92.
5. Thelen A, Jonas S, Benckert C et al. Repeat liver resection for recurrent liver metastases from colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 324-8.
6.Kazaryan AM, Marangos IP, R&oslash
sok BI et al. Laparoscopic resection of colorectal liver metastases: surgical and oncologic longterm outcome. Ann Surg 2010; 252: 1005-12.
7. Weber JC, Bachellier P, Oussoultzoglou E et al. Simultaneous resection of colorectal primary tumour and synchronous liver metastases. Br J Surg 2003; 90: 956-62.
8. Clavien PA, Petrowsky H, DeOliveira ML et al. Strategies for safer liver surgery and partial liver transplantation. N Engl J Med 2007; 356: 1545-59