Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Primær terapi ved tidlig brystkreft

Referat fra den 11. internasjonale kongressen om i St.Gallen, Sveits, 11. – 14. mars 2009. Dette brystkreftmøtet arrangeres annethvert år i mars måned og anses av mange å være det viktigste møtet for onkologer og kirurger som arbeider innen brystkreftfaget. Det var i underkant av 5.000 deltakere på kongressen i år.

 

På slutten av hver kongress arrangeres
et konsensusmøte hvor ca. 40
internasjonale eksperter samles på et
podium og enes om nye anbefalinger
vedrørende optimal behandling av tidlig
brystkreft. Disse såkalte ”St.Gallen
anbefalingene” danner basis for
anbefalinger i de fleste vestlige land.

 

”Yes, we can”

 

Det er galopperende utgifter til
kreftmedisin og stadig flere som får kreft,
slik at oppfordringen innledningsvis ved
årets kongress var å ta hensyn til den
finansielle krisen i verden og tenke
nøyere gjennom effekt av behandling før
nye medikamenter tas i bruk. Til nå har
den medisinske verden vært relativt
upåvirket av de store, globale,
økonomiske problemene. Temaet var for
øvrig også sentralt i februarnummeret av
Lancet [1]. Obamas valgspråk ”yes, we
can!” ble for øvrig brukt i mange
sammenheng.

 

Antihormonell behandling

 

Langvarig antihormonell terapi er en
viktig del av behandlingen av de fleste
brystkreftpasienter. Men en ulempe med
slik langvarig behandling er utvikling av
resistens mot medikamentet. Utvikling av
antihormonell resistens er godt beskrevet
i en artikkel av Jordan [2]. Ved fase 1
resistens vil selektive østrogen receptor
modulatorer (SERMs), som for eksempel
det mye brukte tamoxifen, stimulere
tumorvekst i bryst og endometrium og
når SERM behandlingen stoppes, vil
fysiologisk østrogen fortsette
tumorveksten. Fase 2 resistens oppstår
etter 5 år eller mer med antihormonell
behandling og her vil SERM fortsette å
stimulere til tumorvekst, men fysiologisk
østrogen indusere apoptose og
tumorregresjon. I laboratoriemodeller ser
man nå på om østrogen kan benyttes til å
ødelegge fase 2 resistente kreftceller og
om vi derved kan forbedre den
antihormonelle behandlingen. Det vil
unektelig bli vanskelig for pasienter å
forstå hvorfor man en periode skal bruke
østrogentilskudd i behandling av en
brystkreftsykdom som i mange tilfelle er
forårsaket av østrogen!

 

Redusert østrogenbruk


Forekomsten av brystkreft i USA er
redusert de siste 5 årene. Hvorfor det i et
land med ugunstige livsstilsfaktorer og
hvor mammografiscreening ikke er
gjennomført? De siste 20 årene har
forekomsten av brystkreft jevnlig økt i
hele den vestlige verden pga tidligere
menarche, sen førstegangsfødsel,
endring i livsstil og body mass index
samt bruk av østrogen i overgangsalder.
Fra 2003 så man en 2/3 reduksjon i bruk
av østrogen i USA på bakgrunn av nye
studier som viste at østrogentilskudd var
årsak til økt risiko for brystkreft (i tillegg
til andre bivirkninger). Risikoen økte med
varighet av østrogentilskudd (Million
Women Study viste en 2 ganger økt risiko
for brystkreft), men effekten var
reversibel når man sluttet å bruke
østrogen. Denne plutselige og store
reduksjonen i bruk av østrogen har gitt
mulighet for å studere effekten som om
det var en stor studie. I California var det
slik at de områdene med høyest bruk av
østrogen før 2003, fikk den største
reduksjonen i brystkreftinsidens. I Europa
har man sett en reduksjon i brystkreftforekomst
i Frankrike, Tyskland og
England, mens det ikke har vært så store
utslag ennå i Norge, Italia og Nederland.
Årsaken antas å være at i USA brukte
40% av postmenopausale kvinner
østrogen, mens i Nederland var det bare
10% av kvinnene som brukte dette.
I forbindelse med rådgivning av kvinner
som ønsker å bruke østrogen kan man gå
inn på www.SeeMyRisk.com og få svar
på hva som er den enkelte pasients økte
risiko ved å bruke østrogen avhengig av
hvor lenge man planlegger å bruke det.

 

 

Mot en mer skreddersydd behandling


Brystkreftbehandling handler mer og mer
om målrettet behandling basert på den
enkelte tumors biologiske forandringer.
Dette er bl.a. faktorer som vi allerede i
dag tar hensyn til som østrogen og
progesteronreceptorstatus og HER2
status, men Ki67, uPA /PAI -1, mTOR er nye
kandidater. Hvor viktig er disse
tumorbiologiske faktorer i forhold til mer
tradisjonelle faktorer som tumorstørrelse
og lymfeknutestatus? Det er et problem
at man finner store forskjeller i resultat
for tumorbiologiske faktorer målt ved
ulike laboratorier. Dette kan bidra til at
pasientbehandlingen blir dårlig og i
verste fall at feil behandling gis (for
eksempel ved feilaktig svar om at en
tumor er receptor negativ vil dette frata
en kvinne muligheten for mye bedre
prognose ved at hun ikke får endokrin
behandling). Selv med nye genanalyser
av tumor, som for eksempel MammaPrint
(70 gene signature), finner man at
tumorstørrelse og lymfeknutestatus
fortsatt er av like stor verdi for å si noe
om prognose. Alle de nye tumorbiologiske
testene er ressurskrevende,
men ingen av dem har til nå endret
behandlingsstrategier. Det er en stor
heterogenitet både på det
histopatologiske, molekylære og kliniske
nivå ved brystkreft. Det er for eksempel
ulike genekspresjonsmønstre (både
mRNA og microRNA) og proteinekspresjon
i svulster av samme
histopatologisk type. Ulike biologiske
prosesser gjør at det også er store
forskjeller i stroma mellom svulster.
Vanlige histopatologiske analyser gir mye
informasjon som for eksempel at desto
lavere nivå av ekspresjon av hormonreceptorer,
jo høyere mulighet er det for
effekt av kjemoterapi. Invasive lobulære
carcinom responderer dårlig på
kjemoterapi, mens høygradig invasivt
ductalt carcinom med stor grad av sentral
nekrose er svært sensitiv for kjemoterapi.
Det pågår randomiserte kliniske studier
for å se nærmere på nytteverdien av
tradisjonelle morfologiske og
immunfenotypiske analyser kontra nye
genekspresjonsanalyser.

 

Kjemoprevensjon


Kjemoprevensjon er bruk av medisin for
å forhindre eller forsinke utvikling av
kreft. BRCA 1 bærere er oftest trippelnegative
mens BRCA 2 bærere oftest er
østrogen- og progesteron receptor
positive. Risiko for å utvikle brystkreft om
du er BRCA 1 bærer er 50-80% og for
BRCA 2 40-70%. Profylaktisk mastectomi
gir 80% fornøyde pasienter og er det
beste alternativet for denne pasientgruppen
inntil videre. Tamoxifen kan
være aktuelt hos østrogenreceptorpositive
kvinner, men ble ikke anbefalt
pga bivirkninger.

 

Molekylær imaging


Molekylær imaging av tumorbiologi og
metabolisme kommer nå for fullt. Det kan
benyttes ved screening, preoperative
vurdering, staging og for å guide
målrettet behandling. Flere imagingmodaliteter
kan benyttes og tracere kan
merkes med et kontrastmiddel for MRI,
med fluorescerende farge for optisk
imaging eller et radioaktivt stoff for PET
(positron emisjon tomografi) og SPECT
(singel foton emisjon computer
tomografi). Man studerer gjerne
glucosemetabolisme og DNA syntese og
begge er gjerne økt i kreftceller.
Molekylær imaging av bl.a. østrogenreceptor
og HER 2 receptor er mulig.
Dette kan videre benyttes i forbindelse
med målrettet behandling og så vurdere
responsen av denne. På dette området
forventes snarlig store framskritt!

 

Oppfølging


Oppfølgning av pasienter etter
brystkreftbehandling bør gjøres hvis det
er slik at prognosen forbedres av tidlig
oppdagelse av recidiv og dersom
livskvaliteten bedres som følge av dette.
Det er ikke vist at det spiller noen rolle
om det er spesialist eller fastlege som
følger opp pasientene eller om
kontrollene gjøres jevnlig eller når
pasienten føler behov for det (on
demand). Randomiserte studier har heller
ikke vist at mer intens oppfølgning
(hyppige kontroller inkl. biokjemiske og
radiologiske undersøkelser) bedrer
overlevelsen eller livskvaliteten, men er 3
ganger dyrere. Det er ingen randomiserte
studier som viser at det er nyttig med
årlig mammografi, men det anses
vanskelig å gjennomføre slike studier.
Det er ingen evidens på at tidlig
behandling av metastatisk sykdom
forbedrer overlevelsen. PET og
tumormarkører som CA 15-3 og CA 27-29
har ingen plass i oppfølgningen av
ovennevnte grunner. Det er heller ingen
grunn til å følge opp høyrisikopasienter
mer intenst. Jo mer aggressiv sykdom,
desto kortere tidsintervall mellom
asymptomatisk og symptomatisk recidiv.
Sjansen for at dette er et kurabelt recidiv
er liten og den korte overlevelsestiden
etter påvist recidiv gjør behandlingen lite
viktig. AS CO og St.Gallen anbefaler
fortsatt årlig mammografi og klinisk
undersøkelse av pasienter operert for
brystkreft, men betydningen av kontroller
er overvurdert, spesielt hos pasienter.

 

Lang utprøvningstid


Trastuzumab (Herceptin) forventes å
bidra til å forhindre recidiv av brystkreft
hos 28.000 pasienter i 10 år, beregnet i 5
EU land. For Norge er det også gjort kostnytte
beregning av dette antistoffet og
det er en stor gevinst å benytte dette til
HER2 positive pasienter. HER2 ble
identifisert i 1981 og den store HERA
trialen (5102 pasienter, Norge også er
med) vil være ferdig i 2011. Det tar altså
lang tid (30 år) før et nytt medikament er
ferdig utprøvet klinisk! Foreløpige tall
viser at det er en 24% forbedring i
disease free survival etter 4 år, mens det
ikke er sett signifikans for overall
survival. Dette antas å skyldes at det
skjedde en crossover til Herceptin (885
pasienter) fra en observasjonsarm i 2005.
Lite cardiotoksisitet er rapportert.
Fortsatt usikkerhet vedrørende varighet
av behandlingen og om den bør gis
sekvensielt og evt. sammen med andre
medikament som for eksempel lapatinib
eller angiogenesehemmer. Studier pågår
for å evaluere dette.

 

Høy residivfrekvens blant unge


Brystkreft hos unge kvinner er
tradisjonelt forbundet med dårligere
prognose. Denne pasientgruppen har
høyere recidivforekomst og bør de derfor
behandles annerledes?
Brystkreftpasienter under 35 år har en
risiko på 8-10% for å være BRCA1/2-
bærere. Ved å unngå 4 lokale recidiv i
denne aldersgruppen, kan man unngå ett
dødsfall (denne hyppig refererte 4:1 ratio
er dog basert på studier der det ikke ble
gitt adjuvant behandling). Mange studier
har vist at ung alder og manglende
boostbestråling er de to viktigste
risikofaktorene for lokalt recidiv.
Adjuvant systemisk behandling reduserer
risikoen med 50%. Emiel Rutgers sa det
slik at desto yngre pasient og bedre
forventet prognose, desto større grunn
for å fjerne brystet framfor
brystbevarende operasjon.

 

Sentinel node


Sentinel node (SN) gjøres i dag på alle
indikasjoner ved brystkreft unntatt ved
inflammatorisk cancer, positiv SN og
neoadjuvant behandling. Veronesi jr. la
fram resultat fra Milano som viste at det
beste var å gjøre SN etter gjennomført
neoadjuvant behandling og ikke før
behandlingsstart. Det er da bare
nødvendig med ett kirurgisk inngrep,
man får en god vurdering av om det har
vært en komplett patologisk respons i
lymfeknutene (20-40% har det) og antall
aksilletoilett reduseres. For å gjenfinne
tumorstedet i brystet dersom man også
planlegger brystbevarende operasjon
eller setter radioaktiviteten peritumoralt,
tatoveres det fire punkter der tumor er
lokalisert før neoadjuvant behandling.
Ved evt. brystbevarende operasjon er det
ikke anbefalt å gjøre peroperative
frysesnitt av reseksjonsrendene da dette
ikke er til å stole på. I en metaanalyse av
Y. Xing (21 studier, 1273 pasienter), var
det en identifikasjonsrate for SN på 90%,
falsk negativ på 12% og metoden ble
anbefalt til pasienter som var klinisk N0
ved diagnosetidspunkt. PET har en høy
andel falsk negative og kan ikke benyttes
til å selektere pasienter til SN.

 

 

Kirurgisk teknikk viktig


Det beste kirurgisk vinklede innlegget ble
holdt av Monica Morrow fra New York og
handlet om reseksjonsrender. Hvor mye
er nok? Allerede fra Fisher, NSABP B06
og Hollands studier (fra 1988) vet vi at en
”fri” reseksjonsrand ikke betyr det
samme som at det ikke er mer tumorvev
igjen i brystet. Men hvis det er lite
tumorvev igjen, kan dette vanligvis
kontrolleres vha stråleterapi som er
rutine etter brystbevarende operasjon.
Vurdering av render er ikke-eksakt og
muligheten for å påvise resterende
tumorvev i kantene avtar med hvor lang
tid det tar fra primæroperasjon til neste
inngrep fordi det danner seg fibrøst vev
der. Hva som anses som en adekvat
margin varierer mellom USA og Europa
og innad i Europa. Det er ingen
overbevisende studier som viser at det er
noen sammenheng mellom recidiv og
avstand fra reseksjonsrand så lenge den
er vurdert å være fri for tumorvev.
Resultatet av lokalbehandling avhenger
av en interaksjon mellom mengde
tumorvev, biologi og terapi.
Lokale recidiv kan skyldes stor tumor
eller aggressiv biologi. Det viktige er at
det ikke er tumorvev i selve reseksjonsranden
(”no tumor on ink”) og at man tar
hensyn til andre pasientvariable som
alder, utbredelse og grad ved vurdering
av om det bør gjøres rereseksjon.
Altså fortsatt noe uklarhet om hva som
skal oppfattes som fri reseksjonskant.
For DCIS ble det anbefalt 2mm fri kant
pluss MR etter operasjonen for å
dokumentere at all mikrokalk var fjernet
(jeg trodde MR var problematisk kort tid
etter operasjon, men dette ble ikke
kommentert). Ved LCIS er det ingen
grunn til rereseksjon ved ufri
reseksjonsrender.

 

Aksilletoilettets betydning


Er det nødvendig å gjøre aksilletoilette
selv om SN er positiv? Vi vet jo at man
finner flere mikrometastatiske foci desto
mer man leter/snitter. Selv ved makrometastaser
er det ikke sikkert at
aksilletoilette er indisert. Det er mulig at
det kun er hos pasienter med stamceller i
SN metastasen at aksilletoilette er
nødvendig. Det pågår randomiserte
studier for å avklare aksilletoilettets
betydning (aksilletoilette k
ntra kun
observasjon). Ved små bryst-tumores og
lav risiko er det trolig ikke nødvendig
engang å gjøre SN. Det antas at
aksilleinngrepene vil bli færre og mindre i
årene som kommer.

 

Profylaktisk mastektomi


Er kontralateral profylaktisk mastektomi å
anbefale? I USA har det fra 1998-2005
vært en økning på 148% av denne typen
inngrep (fra 2.1 til 5.2%). Den årlige
risikoen for kontralateral brystkreft er
bare 0.5 til 0.7%, men det blir en ca. 20%
livstidsrisiko for en 35 åring og 3.5% for
en over 50 år. I autopsistudier fra 1986
fant man at 68% av alle hadde brystkreft,
ved kontralaterale, blinde, biopsier har
man funnet cancer hos 6-18%, ved
kontralaterale profylaktiske mastektomier
4.6% (hvorav 1.5% infiltrerende, resten
DCIS) og ved MR staging 4%.
Kontralateral prof. mastektomi vil
forhindre kreft i dette brystet hos 91-97%.
Lobulære carcinom er ikke bilaterale og
er ingen indikasjon for kontralat. prof.
mastektomi. Selv om LCIS er bilateral, er
det svært liten indikasjon for bilateral
operasjon. Det anses ikke nødvendig å
gjøre SN ved kontralat.prof.mastektomi.
I en studie der SN ble gjort hos 155
pasienter, var det bare to med positiv SN
og begge hadde samtidig invasiv cancer i
det kontralaterale brystet. MR bør gjøres
som preoperativ utredning.

 

Stråleterapi


Det kommer stadig flere gode resultat
etter intraoperativ stråling (IORT ).
Fra Milano er det publisert en studie på
142 pasienter som bare fikk IORT og
ingen senere bestrålning hvor 2.6% har
fått lokalt recidiv nær primæroperasjonen
og 1.1% i annen kvadrant, til sammen
3.7%. Jeg fikk ikke med meg
observasjonstiden. IORT er også benyttet
der pasienter har fått recidiv etter
tidligere brystbevarende operasjon og til
og med hos de få som har fått lokalt
recidiv etter primært å ha fått IORT og
hos gravide som ønsker brystbevarende
operasjon (Galimberti V. Ann Surg Oncol
2008). Det er hovedsakelig to metoder
som benyttes for å gi IORT og det pågår
studier av begge metoder (ELIOT boost
study og TARGIT ). For lavrisikopasienter
ser IORT ut til å være lovende.

 

Paneldiskusjon


Fra den avsluttende paneldiskusjonen om
nye retningslinjer var det enighet (92%)
om at aksilletoilette kan utelates ved
mikrometastaser i SN eller der det er liten
risiko for gjenværende tumorvev i
aksillen, alle mente det var indisert med
reeksisjon der det var cancervev i
reseksjonsranden, men bare 80% mente
det var nødvendig om det bare var DCIS i
randen. 61% mente at stråleterapi kunne
utelates hos eldre med DCIS og 59%
mente det kunne utelates hos alle med
lavgradig DCIS. IORT ble fortsatt ansett
som eksperimentell behandling. Det ble
en del diskusjon om bruken av Ki67 i
klinikken, men bare 30% mente denne
proliferasjonsmarkøren var nødvendig
for valg av endokrin behandling. Det var
også mye diskusjon rundt bruken av
genekspresjonsanalyser for å gruppere
pasienter etter grad av risiko. 80% mente
dette var et viktig hjelpemiddel i tillegg til
histopatologiske vurderinger.
Ovariesuppresjon ble anbefalt i tillegg til
tamoxifen hos premenopausale av 87%
av paneldeltakerne. For postmenopausale
mente 68% at alle skulle ha aromatasehemmer
(AI), men det ble ingen enighet
om upfront eller sekvensiell behandling
og evt. rekkefølge så vidt jeg fikk det med
meg. 38% mente at 5 år var tilstrekkelig
tid for behandling med AI, mens 38%
svarte vet ikke på dette spørsmålet.

 

Som en oppsummering vil jeg si at det
var et svært lærerikt møte og at norske
anbefalinger er helt i tråd med
anbefalinger fra St.Gallen.
Kombinert bruk av genekspresjonsanalyser
og histopatologiske parametre
til å vurdere behandlingsalternativ og
risikoanalyse er nok det området hvor det
vil skje mest i nær framtid.

 

Referanser


1 Lancet (vol 373, 527-9)

2 Jordan, Cancer Cell 2004;5:207-13