Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Pancreas-transplantasjon

Den eneste indikasjonen for pancreas-transplantasjon (PTx) er langtkommen/dårlig regulert diabetes mellitus.

Fra 1982 har vi i Norge utført 274 “helorgan” PTx, mens kliniske øycelle-transplantasjoner først ble startet i 2001. De fleste PTx (246/274) er gjort i kombinasjon med nyretransplantasjon (KPTx) til diabetikere med terminal nyresvikt. Resultatene ved samtidig PTx og KPTx er meget gode, idet 80-85 % av pasientene er insulinfrie etter ett år, og ca. 95 % er dialysefrie. Solitær PTx til pasienter uten nefropati eller etter tidligere KPTx har tradisjonelt gitt klart dårligere resultat. Dette skyldes vanskeliggjort avstøtningsdiagnostikk og kompliserte, tildels uklare immunologiske forhold. I løpet av de senere år har introduksjon av nye immunsupprimerende medikamenter og fremskritt innen kirurgisk metode og teknikk bedret resultatene. Dette gjør nå solitær PTx aktuelt for flere kategorier diabetespasienter.

Konvensjonell insulinbehandling hindrer ikke at type l-diabetikere utvikler alvorlige senkomplikasjoner. Diabetisk nefropati en av de hyppigste årsaker til kronisk nyresvikt i store deler av verden. Utviklingen av diabetiske senkomplikasjoner er klart relatert til graden av blodsukkerkontroll og vil kunne forhindres eller sinkes ved normalisering av karbohydratmetabolismen. Helt siden den første PTx ble utført i Minneapolis i 1966, har dette først og fremst vært et behandlingstilbud i form av kombinert nyre-pancreastransplantasjon til diabetikere med uremi. I 1983 ble den første PTx gjort her til lands, i regi av dr. Brekke ved Rikshospitalet.

Transplantasjon av insulinproduserende pancreasvev er i dag eneste behandling som gir diabetikere varig normoglykemi. Forskningen relatert til transplantasjon av isolerte Langerhans-øyer har vært og er fortsatt meget omfattende. Forhåpningene til denne prosedyren har vært meget store. Fortsatt er imidlertid mer enn 90 % av pasientene insulinavhengige ett år etter slik behandling, dog med bedret metabolsk kontroll. Se forøvrig egen artikkel om øycelletransplantasjon.

Transplantasjon av vaskularisert pancreas helorgan er derimot en veletablert behandlingsform, først og fremst i kombinasjon med KPTx til diabetikere med kronisk nyresvikt. Samtidig transplantasjon av pancreas og nyre gir varig normoglykemi med normalisering av HbA1c hos mer enn 80 % av pasientene. Solitær pancreas-transplantasjon på et tidlig stadium av diabetes eller etter tidligere nyretransplantasjon har gitt klart dårligere resultater. I løpet av de siste årene har imidlertid nye immunsupprimerende medikamenter i betydelig grad bedret resultatene også ved PTx. På verdensbasis gjøres det nå årlig 1600-1800 PTx (kombinerte + solitære), de fleste i USA. I Norge har vi årlig gjort 5-15 PTx, og pr. juni 2011 er det totalt utført 274, hvorav 246 kombinert nyre-/pancreas-Tx (KPTx).

Transplantasjon av et pancreas-segment fra levende giver praktiseres kun noen få steder i verden, og må anses som relativt eksperimentelt – med for stor risiko for donor.

 

Indikasjoner og seleksjon

Som første prioritet ved KPTx generelt har enkelte sentre, deriblant Oslo, alltid satset på bruk av levende givere, så også for diabetikere. Om ingen egnet levende giver finnes, er alternativet nyre og pancreas, evt. bare nyre, fra død giver.

Antall tilgjengelige organer for PTx er begrenset. I tillegg er det risiko forbundet med selve inngrepet og den nødvendige immunosuppressive behandlingen. Transplantasjon av pancreas er derfor reservert for utvalgte pasientgrupper:

  • Den største gruppen er diabetikere som også trenger KPTx. På grunn av nyretransplantasjonen skal de likevel ha immunsupprimerende behandling. Begge organer tas fra samme donor og settes inn samtidig.
  • Pasienter i relativt tidlig stadium av diabetes med normal nyrefunksjon, men med ekstremt vanskelig regulerbart blodsukkernivå. For disse kan solitær PTx være aktuelt.
  • Diabetikere som allerede har et fungerende nyretransplantat, men hvor blodsukkerreguleringen byr på store problemer. For disse kan såkalt sekvensiell PTx være aktuelt.

Selv om PTx tradisjonelt har vært reservert for type l-diabetikere er det også rapportert meget gode resultater ved behandling av type 2-diabetikere.

Alvorlig kardiovaskulær sykdom, ekstremitetsgangren og alder over 50 år regnes vanligvis som kontraindikasjon. Da mange diabetikere har asymptomatisk alvorlig koronarsykdom, er det viktig at alle gjennomgår koronarutredning og eventuelt behandling preoperativt.

 

Kirurgisk teknikk

Ved Rikshospitalet har vi gjennom årene anvendt tre prinsipielt forskjellige teknikker. De 53 første transplantasjonene ble utført som såkalt segmental pancreas-transplantasjon med okklusjon av ductus pancreaticus. I årene 1988-97 transplanterte vi hele pancreas sammen med et segment av duodenum for drenasje av pancreassaft til urinblæren. På den måten ble også eksokrin pancreasfunksjon bevart og transplantatfunksjonen kunne monitoreres ved å måle urinens innhold av pancreas-enzymer; dog med betydelig analysevariasjon og usikkerhetsmomenter. Dette var den internasjonalt mest anvendte teknikken i mange år. Problemer med urinveisinfeksjoner og acidose grunnet tap av bikarbonat, som utskilles som del av det eksokrine pancreas-sekret, førte til at man de fleste steder gikk over til den mer fysiologiske løsningen; nemlig å drenere eksokrin pancreas via en pankreatiko-duodenojejunostomi til tarm; i Norge fra 1997. Pancreas-transplantatet plasseres nå fortrinnsvis på høyre side intraperitonealt i bekkenet med anastomoser til art. iliaca communis dxt. og nedre vena cava, deretter settes nyretransplantatet inn på venstre side, begge via et midtlinjesnitt (Fig 1).

Immunsuppresjon og postoperativ behandling

De siste årene er nye immunosuppressive medikamenter blitt utprøvd og har vist seg å redusere avstøtningsreaksjonene i både antall og styrke. Vi benytter nå et immunosuppessivt regime bestående av 4 medikamenter: tacrolimus, mykofenolat mofetil, steroider samt såkalt induksjonsbehandling med T -celleantistoff (1-3 doser). Ved behandling med dette regime gjennomgår kun 10-20% av pasientene rejeksjonsepisoder, mot i tidligere tider hele 90 %.

 

Rejeksjonsdiagnostikk

Enkle og gode parametre for tidlig diagnose av rejeksjon i pancreas finnes dessverre ikke. Ved transplantasjon av bare pancreas har dette vært et betydelig problem. Høyt blodsukkernivå utvikles først sent i forløpet av en rejeksjon og blodsukker-monitorering har derfor liten verdi. Rutinebiopsier av transplantatet er derfor etter hvert innført ved mange sentre, og de siste årene har det blitt mulig å gjøre dette endoskopisk ved hjelp av såkalt “double balloon” endoskopi ovenfra. Vi utfører nå slike rutine-biopsier 3, 6 og 10 uker etter transplantasjon.

Ved KPTx kan man følge funksjonsutviklingen i nyretransplantatet og bruke nyren som rejeksjonsindikator for pancreas. Diagnosen kan eventuelt verifiseres med perkutan nyrebiopsi og behandling iverksettes. Behandlingen vil da også være rettet mot en eventuell samtidig rejeksjonsprosess i pancreas. Imidlertid er det de senere årene vist at isolert rejeksjon i pancreas kan forekomme.

 

Postoperative komplikasjoner og resultater

Pancreas synes å være mer utsatt for immunologisk avstøtningsreaksjon enn nyrene. Dette krever intensivert immunsuppresjon de første uker etter transplantasjonen, med nedsatt infeksjonsresistens og forsinket sårtilheling som bivirkning. Infeksjoner av forskjellige slag er derfor en av de vanligste årsaker til postoperativ morbiditet.
Når pancreas plasseres intraperitonealt, forekommer intraperitoneale infeksjoner hos 10-40 % av pasientene, hyppigst hos pasienter som har hatt peritoneal dialyse. Sammen med postoperativ blødning og serøs lekkasje har dette vært vanligste indikasjon for reoperasjon. Tidligere ble hele 30-50% av pasientene reoperert en eller flere ganger. De senere årene har reoperasjonsraten falt til omkring 20%, særlig har vi hatt færre reoperasjoner for blødning. Dette anses som betinget i bedret hemostaseteknikk (ikke minst bruk av LigaSure).

I et materiale fra The International Pancreas Transplant Registry er ett års pasientoverlevelse etter KPTx 94 %, samsvarende med våre tall. Femårs pasientoverlevelse har i våre materialer ligget omkring 85%.

Flere rapporter har vist at pasienter som har fått KPTx har bedre langtidsoverlevelse enn diabetikere som bare har fått nyretransplantat.

Utsiktene for at et pancreastransplantat som er satt inn samtidig med et nyretransplantat skal fungere over lang tid er gode. I samsvar med resultater fra Rikshospitalet, viser data fra det internasjonale registeret at over 80 % av pasientene er insulinuavhengige ett år etter transplantasjonen. Pasienter med fungerende pancreas-transplantat er som regel normoglykemiske med normal eller tilnærmet normal karbohydratmetabolisme.

Resultatene ved sekvensiell og solitær transplantasjon er fortsatt noe dårligere enn ved KPTx, med 60-70% ettårs transplantatoverlevelse.

 

Effekt på diabetiske senkomplikasjoner

KPTx hindrer utvikling av diabetisk nefropati i den transplanterte nyren. Morfologiske forandringer som har utviklet seg gjennom 20- 30 år, har imidlertid vist seg ikke å være påvirkelige av varig normoglykemi i den grad man tidligere håpet på. Først etter flere år med normal eller tilnærmet normal karbohydratmetabolisme kan en viss bedring av eksisterende renale morfologiske forandringer påvises. Avansert retinopati kan kanskje stabiliseres, men tilbakegang av forandringene kan neppe forventes.

Bedring av nevropatier, spesielt av autonome nevropatier, er derimot veldokumentert. Dette gir seg utslag i blant annet bedret hjertefunksjon med positiv effekt på pasientoverlevelse, bedret ventrikkelmotilitet og blærefunksjon. Et fungerende pancreas-transplantat medfører en betydelig bedring av diabetikerens livskvalitet uansett stadium av diabetes.

 

Sammendrag og kommentarer

Reetablering av normal karbohydrat-metabolisme i tidlig stadium av diabetes vil kunne hindre utvikling av diabetiske senkomplikasjoner. Livslang immunosuppressiv behandling er imidlertid forbundet med potensielle bivirkninger og komplikasjoner. For pasienter som er aktuelle for KPTx, er denne risikoen allerede akseptert, og pancreas kan transplanteres uten at pasienten utsettes for tilleggsrisiko utenom det kirurgiske inngrep. En kombinert transplantasjon medfører riktignok økt risiko for postoperative komplikasjoner, men dette har ikke gitt negativ effekt på pasient- eller nyre transplantatoverlevelsen. Utviklingen innen pancreas-transplantasjonsvirksomheten de siste årene har først og fremst vært preget av bedret immunosuppressiv behandling. Dette har gitt færre komplikasjoner og sterkt redusert risiko for transplantatrejeksjon. Ny kirurgisk teknikk med drenasje av eksokrint pancreas-sekret til tarm eliminerer de spesielle problemer forbundet med pancreas-drenasje til urinblæren. Videre har den generelle utviklingen innen kirurgisk instrumentarium og teknikk (spesielt mhp hemostase) hatt en positiv innvirkning.

Gevinsten ved et fungerende transplantat er først og fremst en betydelig bedring av pasientens livskvalitet med frihet fra insulininjeksjoner, strikt regelmessige måltider og frykt for hypoglykemianfall. Helst bør utredningen foretas i god tid før dialysebehov, slik at pasienten ideelt sett kan gjennomgå transplantasjon i predialytisk stadium. I dag utredes mange pasienter relativt sent, ofte etter år i dialyse. Mange har da uttalte ekstrarenale senkomplikasjoner som kontraindiserer eller øker risikoen ved en PTx og reduserer den potensielle langtidsgevinsten av en slik behandling. Et begrenset antall tilgjengelige humane organer, kombinert med potensielle bivirkninger av immunsuppresjon, krever likevel at solitær pancreastransplantasjon reserveres for dem som har størst problemer med konvensjonell insulinbehandling.

Resultatene som nå oppnås med moderne immunsuppresjon og forbedret kirurgisk teknikk, indikerer at vi i årene fremover i Norge bør ha en klar økning i antall pasienter som får tilbud om PTx. Dette forutsetter at diabetikere blir henvist til transplantasjon i et relativt tidlig stadium av nefropati, og at selekterte pasienter med spesiell vanskelig blodsukkerregulering vurderes med tanke på solitær PTx.