Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

LYMFEKNUTEHÅNDTERING VED KIRURGI FOR PRIMÆR LUNGEKREFT, EN TEORETISK OG PRAKTISK TILNÆRMING

Omfanget av lymfeknutedisseksjon ved kirurgi for primær lungekreft har vært et diskusjonstema de siste årene. Fra kun å hente ut malignitetsssupekte lymfeknuter har det de senere år blitt økende evidens for at en bloc disseksjon av lymfeknutestasjoner medfører bedre stadieinndeling og overlevelse.

Å presist fastslå utbredelsen av malign sykdom er avgjørende for å planlegge riktig behandling samt anslå prognose for pasienten. Kartlegging og kurasjon av lungekreft er en oppgave som krever en multidisiplinær tilnærming med radiologer, nukleærmedisinere, lungeleger med erfaring innen bronkoskopi, thoraxkirurger, patologer og onkologer med kompetanse innen stråleterapi. Kartlegging av utbredelsen av primær lungekreft starter med minste invasive metode; anatomisk og metabolsk kartlegging med henholdsvis CT og PET. Videre er det kartlegging av tumor og lymfeknuter med biopsering via CT, bronkoskopi, bronkoskopisk ultralyd (EBUS) eller endoskopi via øsofagus (EUS). Mer invasive prosedyrer som mediastinoskopi og thorakoskopi kan også brukes for å kartlegge lymfeknutestatus. På bakgrunn av denne informasjonen kan en angi pasientens cTNM (klinisk TNM). Avhengig av cTNM, og senere pTNM (patologisk TNM) blir lungekreft plassert i en av fire stadier. Disse stadiene angir prognose, hvor stadium I har best og IV har dårligst prognose. Inndelingen gir også en pekepinn om behandlingsstrategi. Dersom pasienten er medisinsk operabel, vil lungekreft stadium I og II bli anbefalt kirurgi, mens stadium IV blir tilbudt palliativ behandling. Stadium III er en heterogen gruppe hvor flere behandlingsmuligheter, deriblant kirurgi, er aktuelle.

Under operasjonen er det essensielt å kartlegge og recessere primærtumor samt å foreta komplett loko-regionalt lymfeknutetoalett for å kartlegge og oppnå komplett reseksjon av eventuelle lymfeknutemetastaser. Komplett reseksjon gir mest presis klassifisering, mest radikal reseksjon og muligheten for best tilpasset adjuvant behandling. Ved primær lungekreft er utbredelsen av spredning til lymfe-knuter en viktig prognostisk faktor. Ved lungekreft stadium I uten lymfeknuteinvolvering er 5-års overlevelse oppimot 80 %. Ved samme tumorstørrelse, men med metastasering til lymfeknuter, havner en i stadium II-III med anslagsvis 49 % og 36 % fem års overlevelse [1]. Adjuvant kjemoterapi øker den postoperative 5-års overlevelsen i stadium II-III fra 54 % til 69 % [2], hvilket også illustrerer viktigheten av en komplett kartlegging av tumor (T), lymfeknuter (N) og metastaser (M).

PREOPERATIV UTREDNING

Ifølge europeiske retningslinjer skal eventuell spredning til mediastinale lymfeknuter (N2) undersøkes med EBUS når lymfeknuter er forstørrede (>10 mm i kortakse) eller det foreligger PET-positive lymfeknuter. Det skal også gjøres biopsering av mediastinale lymfeknuter dersom i) sentral primærtumor, ii) tumor over 3 cm eller iii) mistanke om spredning til hilære eller pulmonale lymfeknuter (N1). Hvis dette blir utført kan en oppnå en sensitivitet på mellom 80 % og 90 % [3]. Selv etter slik utredning er det spredning til mediastinale lymfeknuter hos 13-15 % av pasientene. En sensitivitet på mellom 80 % og 90 % på endoskopisk lymfeknutebiopsering er også kun data vi har fra studier. Vi vet også at det er varierende praksis på utførelsen av skopiske lymfeknuteundersøkelser og at andelen media-stinale glandler med spredning kan være mye høyere enn det nevnte tallet 13-15%. Vi vet at 12 % av pasienter med N1- eller N2-sykdom har spredning til lymfeknuter med kortakse mindre enn 10 mm. Ved tumorstørrelse mindre enn 2 cm er det vist at over 20 % av pasientene har positive hilære (N1) eller mediastinale (N2) lymfeknuter [4, 5]. Dette betyr at det må gjøres en grundig lymfeknutehåndtering også hos disse pasientene.

Den preoperative klassifiseringen har blitt bedre de siste årene. I studier fra 1990-tallet har oppklassifisering fra cN til pN vært rapportert så høyt som 50-60 %. I registerstudier hvor preoperativ klassifisering ikke har vært optimal, men hvor PET og EBUS har vært tilgjengelig, har det vært rapportert mellom 15-30 % oppklassifisering. I studiesammenheng hvor det er blitt gjort PET-CT og EBUS er oppklassifisering rapportert til 5-15 %. Oppklassifisering fra cN til pN er ikke bare avhengig av kvalitet på utredning, men også på grundigheten av lymfeknuteuttakningen. Selv om en har utmerket preoperativ utredning skal det være en grad av oppklassifisering fra cN til pN. PET-CT utføres nå i utredning av oppimot 100 % av norske lungekreftpasienter. Sensitiviteten til PET-CT er imidlertid veldig avhengig av størrelsen på på svulsten. Sensitiviteten er på 0,85 på svulsterstørre enn eller lik 10 mm, men kun 0,32 for svulster mindre enn 10 mm [6]. Det er altså stor mulighet for at positive lymfeknuter ikke blir oppdaget ved preoperativ klassifisering. Kirurgen har her muligheten til å komplettere utredningen og dermed fastslå korrekt pTNM og samtidig recessere all kreftsykdom.

GJELDEDE RETNINGSLINJER 

Det er utarbeidet internasjonale retningslinjer for utredning og kirurgisk behandling av lungekreft [3, 7, 8]. Helsedirektoratet har også et Nasjonalt handlingsprogram for lungekreft hvor kirurgisk håndtering av lymfeknuter inngår.

Lymfedrenasjen i lungene ble først kartlagt av den japanske thoraxkirurgen Naruke i 1978 [9]. Denne oversikten har senere gjennomgått flere revisjoner og den mest aktuelle er IASLC sitt lymfeknutekart, 8. utgave. Lymfe-drenasjen går som regel i et forutsigbart mønster (figur 1). Felles for alle lungelapper er at de som regel har positive hilære og intrapulmonale lymfeknuter (10-12) før spredningen til de mediastinale glandlene. Det hender at en ikke har positive lymfeknuter i verken hilære eller intrapulmonale lymfeknuter, men kun positive glandler i N2-posisjon, og dette omtales som skip N2-metastaser. Andelen skipmetastaser er blitt rapport til å være så høy som 34 % [10]. Lymfedrenasjen fra høyre overlapp går som regel til paratrakeale stasjoner (2-4R). Venstre overlapp går i hovedsak til det aortapulmonale vindu (5) og deretter til enten paratrakeale stasjoner (2-4L) eller paraaortale stasjon (6). Bilaterale underlapper drenerer som regel til subcarinale lymfeknuter (7). Det er viktig å huske at det er mange unntak fra disse reglene, noe som er viktig i den kirurgiske strategien.

FIGUR 1: Skjematisk kart over lungenes lymfeknutestasjoner. Tegnet av Uzma Ilyas

Kirurgens mål er komplett reseksjon av primærsvulsten, og i tillegg må det gjøres komplett lymfeknuteuttak for å sikre korrekt pN-stadium. Dersom preoperativ utredning har vist positive lymfeknuter bør en også ta ut mer sentralt beliggende lymfeknutene for å kartlegge utbredelsen i lymfedrenasjeområdet. Metoden for å håndtere lymfeknuter peroperativ har vært diskutert i fagmiljøet over lengre tid og det synes ikke å være ens praksis.

De mest vanlige formene for lymfeknutehåndtering er prøvetaking og systematisk lymfeknutedisseksjon. Prøvetaking vil si at kirurgen tar ut de lymfeknutene som er bedømt mistenkelige ved hjelp av den preoperative informasjonen en har til rådighet, som vanligvis er PET-CT og CT. Denne teknikken vil vanligvis bekrefte at cN er lik pN. Den vil ikke avdekke de radio / metabolsk okkult positive lymfeknutene og heller ikke kartlegge høyeste pN-status. Tatt i betraktning de unike mulighetene kirurgen har for å kartlegge N-stadium, så er ikke denne metoden å anbefale.

Den anbefalte metoden er systematisk lymfeknutedisseksjon [11]. Denne metoden har igjen to standarder for å høste mediastinale lymfeknutestasjoner på. Den ene varianten består av en bloc disseksjon av alt vev (lymfeknuter og fettvev) innenfor hver lymfeknutestasjon sine definerte grenser (ikke bare lymfeknuter med noe fettvev rundt). Eksempelvis skal en da ved uttak av stasjon 4R hente ut alt vev mellom vena cava superior i posterior retning mot aortaascendens og lateralt mot trachea, kaudale avgrensing er kaudalt på vena azygos og kranialt blir vena anonyma. Den andre varianten av systematisk lymfeknutedisseksjon innebærer å høste minimum tre mediastinale lymfeknuter fra tre forskjellige stasjoner hvor en av lymfeknutene skal være fra stasjon 7 (subkarinalt). Felles for begge standarder er utdissekering av hilære og intrapulmonale lymfeknuter (N1-knuter). Disse stasjonene, i alle fall 11-14, sitter gjerne på preparatet og kan også friprepareres av patolog, men dette innebærer at en må ha en avtale med patologen om det. Orientering og identifisering av lymfeknuter i et operasjonspreparat krever erfaring og det er viktig at patolog og kirurg har en avtale om hvem som skal gjøre dette.

En akseptabel intraoperativ lymfeknutedisseksjon må involvere minst seks lymfeknuter, tre fra mediastinum hvorav den ene skal være fra stasjon 7, og tre lymfeknuter fra hilære og intrapulmonale stasjoner. Dette er minstekravet definert av Union for International Cancer Control (UICC) [12]. Når en bloc disseksjon ikke blir gjennomført er det satt opp anbefalinger over hvilke N2-stasjoner som skal tas ut avhengig av lokalisasjon av tumor. For høyre over- og midtlapp skal følgende stasjoner dissekeres: Subkarinale (stasjon 7), superiore (2R) og inferiore (4R) paratrakeale glandler. For høyre underlapp skal stasjon 7 og 4 være med i tillegg til enten paraøsofageale lymfeknuter (stasjon 8) eller lymfeknuter fra lungeligamentet (stasjon 9). For venstre overlapp skal stasjon 7, lymfeknuter fra det aortapulmonale vindu (stasjon 5) og paraaortale lymfeknuter (stasjon 6) være med. For venstre underlapp er det stasjon 7, 8 og 9 som skal tas med. Hvis ikke disse minstekravene er oppfylt vil det i følge IASLC være en usikker reseksjon. IASLC har validert disse kriteriene og funnet at det er signifikant økt overlevelse i de gruppene hvor lymfeknutene blir høstet etter disse kriteriene sammenlignet med grupper hvor dette ikke blir gjort [13].

Det er uansett en diskusjon om en skal følge UICC sine retningslinjer med seks lymfeknuter hvorav tre fra mediastinum eller en skal gjennomføre en bloc reseksjon.

PRAKTISK GJENNOMFØRING

På høyre og venstre side starter en med å dele lungeligamentet tett på thoraxveggen og mot øsofagus, helt opptil nedre lungevene. Lungeligamentet løsnes deretter fra underlappen, dersom underlappen skal ut kan dette gjøres når en har tatt ut preparatet. Videre deler en pleura forbi underlappsvenen enten øsofagusnært eller lungenært slik at stasjon 8 kommer som en bit som må løsnes fra henholdsvis lunge eller øsofagus. Etter passering av den bronkiale underlappsavgangen i kranial retning starter den subkarinale lymfeknutestasjonen (stasjon 7). Her er det alltid en del vagusgrener som kommer vinkelrett inn i feltet som må deles for å få denne vevspakken til å komme som et resektat. Helt oppimot carina kan dette være utfordrende da lymfeknutene kan være meget adherent mot bronkus, spesielt hvis det har vært gjort bronkoskopiske biopsier på forhånd. Det å bruke kald saks her kan hjelpe. En har ikke høstet stasjon 7 før en ser motsatt lunges hovedbronkus (figur 2).

FIGUR 2: Lymfeknutestasjon 7 er tatt ut på høyre side, og en ser motsatt sides hovedbronkus.

Dette kan være utfordrende, spesielt på venstre side, og det kan derfor være fordelaktig å gjøre lymfeknutedisseksjonen før en gjør den anatomiske lungereseksjonen, i alle fall i en opplæringsfase. Nå følger det en del ulikheter mellom høyre og venstre side. På venstre side fortsetter en å dele pleura bak venstre hovedbronkus, og en kommer over i stasjon 5 (figur 3).

FIGUR 3: Oversikt over det aortapulmonale vindu (stasjon 5) og stasjon 6.

Nervus vagus går midt i stasjonen, over aorta. Her avgir den nervus recurrens som snor seg rundt aorta og går videre med den venstre carotisarterien. Den sees som et bånd som går rundt aorta og her må en passe seg for å ikke å ødelegge den. Unipolar diatermi anbefales ikke i nervens umiddelbare nærhet. Her vil andre typer vevsdelere som ultralyd eller bipolar være mer egnet. Videre representerer ligamentum arteriosum inngangen til de nedre paratrakeale lymfeknuter på venstre side (4L), ligamentet kan deles for å lettere få tilgang. Stasjon 6 er området som ligger på aortabuen begrenset anteriort av nervus phrenicus og posteriort av nervus vagus. Denne fettputen er som regel grei å ta ut foruten hos overvektige pasienter hvor nervus phrenicus kan være vanskelig å identifisere. På høyre side, etter en har passert stasjon 7, fortsetter en videre forbi hovedbronkus og støter raskt på vena azygos. Kaudale del av denne venen representerer starten på stasjon 4R. Erfaringsmessig ligger de fleste lymfeknuter i stasjon 4R lateroposteriort for vena cava superior rett kranialt for vena azygos innmunningen. Pleura deles rett ved vena cava superior til godt ut på høyre vena subclavia. Fettvevet løses fra vena cava superior i lateral retning, det er her en del småvener som dreneres rett i vena cava superior, og disse må forsegles for å unngå blødning. 

FIGUR 4: Oversikt over stasjon 4 og deler av stasjon 2.

 

En har ikke høstet stasjon 7 før en ser motsatt lungeshovedbronkus.

 

Når en har dissekert fettputen av vena cava superior, kommer en mer innpå perikard og en får her aorta ascendens i anterior retning. Det er ofte ligamenter mellom trakea og perikard som kan deles for å få bedre tilgang, Vena azygos kan også deles ved vena cava superior for å oppnå bedre tilgang. Ved denne metoden passerer en også vena anonyma og en er dermed også i inngangen ved den superiore paratrakeale stasjonen (2R) som starter ved høyden av vena anonyma. Etter delingen av pleura langs vena cava superior over på vena brachiocephalica kommer også arteria brachiocephalica til syne posteriokranialt. Her ligger også nervus recurrens hvor den snur rundt arteria subclavia, denne er etter min mening lettest å oppdage ved å følge nervus vagus i retrograd retning. Husk at nervus vagus avgir multiple sensoriske smågrener som er trygge å dele. Når en har kontroll på hvor nervus recurrens snur rundt arteria brachiocephalica, er det trygt å høste resterende lymfeknuter fra stasjon 2R.

Felles for både høyre og venstre lunge er de hilære og intrapulmonale lymfeknutene. Lymfevevet ligger i et separat sjikt som ligger rundt karene, og ved å finne dette sjiktet klarer en som regel å dissekere løs lymfeknutene uten å traumatisere dem eller å forårsake større blødning. En vil også oppdage at det, ved å ta bort de hilære lymfeknutene, er stort sett ferdig dissekerte hilære strukturer som gjør den anatomiske reseksjonen meget lett å gjennomføre.

KONKLUSJON

Lymfeknutestatus er den viktigste prognostiske faktoren ved primær lungekreft. Intraoperativt skal en følge UICC sine retningslinjer og ta ut seks lymfeknuter, hvorav tre skal være fra mediastinale stasjoner og stasjon 7 skal alltid tas med. Overlevelsen er lavere dersom dette ikke blir gjennomført [14, 15]. En bloc reseksjon er anbefalt av flere, og denne metoden leder til en mer nøyaktig lymfeknutestatus. En fullstendig lymfeknutestatus vil øke sannsynligheten for en sikker reseksjon, nøyaktig pTNM og samtidig presis prognose og adjuvant terapi. 

REFERANSER

1. Rami-Porta, R., et al., Lung cancer – major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin, 2017. 67(2): p. 138-155.

2. Winton, T., et al., Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2005. 352(25): p. 2589-97.

3. De Leyn, P., et al., Revised ESTS guidelines for preoperative mediastinal lymph node staging for non-small-cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg, 2014. 45(5): p. 787-98.

4. Prenzel, K.L., et al., Lymph node size and metastatic infiltration in non-small cell lung cancer. Chest, 2003. 123(2): p. 463-7.

5. Watanabe, S., et al., Should mediastinal nodal dissection be routinely undertaken in patients with peripheral small-sized (2 cm or less) lung cancer? Retrospective analysis of 225 patients. Eur J Cardiothorac Surg, 2001. 20(5): p. 1007-11.

6. Kandathil, A., et al., Role of FDG PET/CT in the Eighth Edition of TNM Staging of Non-Small Cell Lung Cancer. Radiographics, 2018. 38(7): p. 2134-2149.

7. Lardinois, D., et al., ESTS guidelines for intraoperative lymph node staging in non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg, 2006. 30(5): p. 787-92.

8. Silvestri, G.A., et al., Methods for staging non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2013. 143(5 Suppl): p. e211S-e250S.

9. Naruke, T., K. Suemasu, and S. Ishikawa, Lymph node mapping and curability at various levels of metastasis in resected lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg, 1978. 76(6): p. 832-9.

10. Bille, A., et al., Incidence of occult pN2 disease following resection and mediastinal lymph node dissection in clinical stage I lung cancer patients. Eur J Cardiothorac Surg, 2017. 51(4): p. 674-679.

11. Goldstraw, P., Report on the international workshop on intrathoracic staging. London, October 1996. Lung Cancer, 1997. 18(1): p. 107-111.

12. Wittekind Ch, C.C., Brierley J, Sobin LH, , Site-specific requirements of pT and pN. . UICC TNM Supplement on Uniform Use. , 2012: p. pp. 149–150.

13. From the American Association of Neurological Surgeons, A.S.o.N.C., et al., Multisociety Consensus Quality Improvement Revised Consensus Statement for Endovascular Therapy of Acute Ischemic Stroke. Int J Stroke, 2018. 13(6): p. 612-632.

14. Gagliasso, M., G. Migliaretti, and F. Ardissone, Assessing the prognostic impact of the International Association for the Study of Lung Cancer proposed definitions of complete, uncertain, and incomplete resection in non-small cell lung cancer surgery. Lung Cancer, 2017. 111: p. 124-130.

15. Wang, X., et al., Mediastinal lymphadenectomy fulfilling NCCN criteria may improve the outcome of clinical N0-1 and pathological N2 non-small cell lung cancer. J Thorac Dis, 2016. 8(3): p. 342-9.