Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Lavgradige gliom – en hjernekirurgisk balansekunst

Gliomer er primære hjernesvulster utgående fra støttecellene i hjernen og inndeles histopatologisk etter malignitetgrad i WHO grad I-IV. Mens WHO grad I ikke infiltrerer normalt hjernevev og kan helbredes kirurgisk, så vokser gliom grad II - IV diffust infiltrerende og er dermed i prinsippet uhelbredelige svulster.

Gliomer grad II-IV representerer et kontinuum av malignitet der lavere grader kan transformeres over i høyere grader over tid, såkalt malign transformasjon, og prognosen er sterkt knyttet til malignitetsgrad. Selv om grad I og II gliom rent semantisk er lavgradige, og grad III og IV er høygradige, mener man i dag med begrepet lavgradige gliom som regel diffust infiltrerende WHO grad II gliomer. Etter histopatologisk type kan disse underklassifiseres som lavgradige astrocytomer, oligodendrogliomer eller blandingssvulster. Mikroskopisk sees økt celletetthet og atypi, men ikke mitoser eller nekroser til forskjell fra hos høygradige gliomer (WHO grad III og IV). På MR sees svulstene som områder med lavt signal på T1 og høyt signal på T2. T2 FLAIR-sekvenser (fluid attenuated inversion recovery) som demper væskesignal fra spinalvæske, er mye brukt. Til forskjell fra høygradige gliom, er det ofte lite masseeffekt og ikke noe omkringliggende ødem og bare 20-60 % lader kontrast.

Figur 1: MR-bilde (FLAIR-sekevns) av lavgradig gliom i venstre insula-region. Bildene er importert i nevronavigasjonssystemet på operasjonsstua. Funksjonelle data er inkorporert i bildene: Pyramidebanene er blå og språkområder er hvite.

Lavgradig, men ikke godartet

Mens høygradige gliom også blir kalt maligne gliom, ble lavgradige gliom tidligere kalt benigne gliom. Bailey og Cushing som utviklet det første klassifikasjonssystemet for gliomer i 1926 beskriver lavgradige gliomer som «lesions which need not be greatly feared»1. Med dagens forståelse er dette direkte misvisende da prognosen på ingen måte er godartet. Selv om mange kan leve lenge med lavgradige gliom, er prognosen på linje med tykktarmskreft og langt dårligere enn ved mange andre kreftformer. Median overlevelse i Norge har bedret seg over tid, fra omkring 6 år på 1980-tallet til om lag 8 år etter år 2000 (Kreftregisteret). Det er imidlertidig ikke kjent om bedret og tidlig diagnostikk av gliomer, dvs moderne bruk av MR, er årsaken, eller om fremgangen skyldes bedre behandling. Som vist i Figur 2 er overlevelsen i registerdata faktisk gått noe ned de senere årene. Det har samtidig vært en insidensøkning. Utviklingen skyldes nok mindre bruk av ekspektans (“watchful waiting”) etter mistenkelige MR-funn, dvs pasientene får diagnostisert lavgradige gliomer histopatologisk og meldes til Kreftregisteret før det tilkommer malign transformasjon.

Figur 2. Data fra det norske Kreftregisteret hos voksne: Overlevelse etter å ha fått diagnosen lavgradig gliom (WHO grad II gliom) bedret seg fra 1970-tallet frem til 1990-tallet, men falt på 2000-tallet. Insidensen har økt samtidig, trolig grunnet bedre diagnostikk og økende andel som får diagnosen histopatologisk bekreftet.

Sjelden sykdom, lite plager i tidlig fase

Insidensen av lavgradige gliom er omkring 1 per 100,000 per år2 og dette er således en sjelden kreftform. WHO grad II gliom rammer hyppigst yngre voksne, gjennomsnittsalder er 45 år, og sees på samme måte som gliomer for øvrig noe oftere hos menn enn kvinner. Det er ingen kjente miljømessige risikofaktorer. Epileptiske anfall er vanligste debutsymptom og de aller fleste pasientene har lite plager og har et nokså normalt funksjonsnivå på diagnosetidspunktet. Dette gjør at fallhøyden ved behandling kan være høy i tidlig fase, særlig ved lokalisasjon i spesielt følsomme områder av hjernen. Prognosen er dårligere med økende alder, større svulster, svulster som affiserer midtlinjestrukturer, dårlig preoperativt funksjonsnivå og histologi av astrocytom type3. Delesjoner i kromosomene 1p og 19q som oftest sees ved oligodendrogliomer er en prognostisk gunstig faktor. 

Strålebehandling, cellegift, ekspektans eller kirurgi?

Tidlig strålebehandling kan bedre anfallskontroll ved epileptiske anfall og forlenger progresjonsfri overlevelse og har tidligere vært gitt til mange pasienter med lavgradige gliom. Imidlertid gir ikke tidlig strålebehandling noen overlevelsesgevinst. Hjernebestråling har dessuten ofte en rekke langtidsbivirkninger, inklusiv kognitive. Man avventer derfor helst med bestråling til malign transformasjon eller ukontrollert vekst. Strålebehandlingen kan da kombineres med cellegiften temozolomide, noe som har en synergistisk effekt ved høygradige gliomer. Cellegift har ellers foreløpig ingen etablert rolle ved lavgradige gliom, selv om procarbazin, lomustin, and vincristin (PCV) og temozolomide har vært noe gitt som adjuvant behandling. PCV er rapportert å bedre progresjonsfri overlevelse, men ikke total overlevelse. 

Lavgradige gliomer vokser gjerne langsomt (median 4.4 mm/år) inntil malign transformasjon4. Rent intuitivt burde dermed såkalt cytoreduserende kirugi ha en gevinst da man i tillegg til å redusere antall celler som bidrar til veksten, reduserer antall celler som kan transformere malignt og vokse mer aggressivt. Effekten av kirurgi har imidlertid likevel vært kontroversiell. Dette skyldes dels fallhøyden ved å operere på diffuse svulster hos pasienter med lite plager, mangel på sammenlignende studier, samt at prognosen ubehandlet også kan være nokså god. Flere har derfor tatt til orde for såkalt “watchful waiting”5,6, der kirurgi utsettes til man MR-messig ser sikre tegn til vekst eller malign transformasjon. Flere case-serier har imidlertid rapportert bedre overlevelse ved kirurgisk reseksjon7-11. Funn i slike serier kan imidlertid skyldes seleksjonsbias da radikal kirurgi gjerne utføres oftere hos pasienter med bedre prognose i utgangspunktet12,13. I fravær av bedre evidens har derfor behandlingsstrategier ved lavgradige glomer variert mye mellom nevrokirurgiske avdelinger14

Figur 3. Intraoperativ avbilding med 3D ultralyd-bilder legger inn i navigasjonssystemet sammen med preoperative MR-data og brukes til å oppdatere de anatomiske kartene underveis i inngrepet samt for å kvalitetssikre reseksjonen (reseksjonskontroll).

Moderne teknologi – nye muligheter

Lavgradige gliomer kan i operasjonsmikroskopet ofte ligne mye på normalt hjernevev og den diffuse infiltrasjonen gjør kirurgien meget utfordrende, særlig i mer følsomme områder av hjernen. På 1980-tallet var andelen som gjennomgikk tumorreseksjon bare omkring 8 % (Kreftregisteret). Støttet av moderne teknologi, har mange nevrokirurger siden den gang blitt mer aggressive, en teknologidrevet, men ikke nødvendigvis evidensdrevet utvikling. Dagens høyfelts MR-undersøkelser med funksjonelle data og traktografier (diffusion tensor imaging) muliggjør bedre preoperativ planlegging og man kan også få funksjonelle MR-data lagt inn i navigasjonssystemet på operasjonsstua15. På grunn av den anatomiske forskyvningen (såkalt “brain shift”) som skjer på grunn av pasientens leie, drenasje av cerebrospinalvæske, spatelbruk eller reseksjon av svulstvev, er imidlertid verdien av slike preoperative bilder tidsbegrenset da nøyaktigheten faller gjennom inngrepet. Løsningen kan være ulike intraoperative avbildingsteknikker med MR eller 3D ultralyd eller såkalte «mapping»- teknikker basert på nevrofysiologiske metoder i generell anestesi eller stimulering ved våken kirurgi16-19.
I fravær av sammenlignende studier sverger ulike sentra og kirurger til ulike hjelpemidler.  

Ny norsk publikasjon – første sammenlignende studie

Effekten av kirurgi har inntil nylig utelukkende vært studert i ukontrollerte case-serier, og det har ikke vært håp om randomiserte studier på området da det er lav insidens, behov for meget lang oppfølgingstid, sterke lokale behandlingstradisjoner og erfaringsvis vanskelig å rekruttere pasienter til randomisert hjernekirurgi. I en ny norsk studie publisert i JAMA utnyttet man de divergerende behandlingstradisjonenene hos to norske nevrokirurgiske sentra, i en såkalt kvasikontrollert studie. Studien viser nokså entydig at tidlig kirurgisk reseksjon gir en klar overlevelsesgevinst sammenlignet med «watchful waiting»20. Det var heller ingen statistisk signifikant forskjell i komplikasjonsrisiko mellom svulstreseksjon guidet med 3D ultralyd og diagnostisk biopsi alene, noe som tyder på at reseksjon av lavgradige gliomer kan gjøres nokså trygt med moderne metoder.  

Figur 4. Preoperative MR-data (A) vist sammen med korresponderende ultralyd-data (B) som viser en reseksjonskavitet under veis i inngrepet. Power-doppler-angiografi (C) fremstiller viktige arterier som ikke må skades. Insula-arteriene sees i mikroskopet (D).

Balansekunsten

Selv om tidlig kirurgi bedrer overlevelse, kan fallhøyden ved kirurgi likevel kanskje synes høy hos yngre pasienter med lite plager i utgangspunktet. Over tid vil imidlertid en eventuell gevinst ved en for konservativ tilnærming bli hentet inn da død av hjernesvulster forutgås av progredierende morbiditet. Det pågår imidlertid livskvalitetsstudier for å øke forståelsen av prisen overlevelsesgevinsten har for pasientene.

Å oppnå gode reseksjonsgrader kan være å veie livskvalitet mot livskvantitet, og utfordringen er å finne en riktig balansegang. Det er heller ikke alltid lett å predikere risiko for funksjonsforverring ut fra preoperative eller peroperative undersøkelser, da mange hjernefunksjoner ikke følger rent anatomiske kart og er for komplekse både funksjonelt og strukturelt til å kunne undersøkes ved funksjonell MR eller nevrofysiologiske metoder. I tillegg til uforutsette komplikasjoner som infeksjoner, blødninger og ulike ekstrakraniale komplikasjoner, vil det ved svulstkirurgi i hjernen også alltid være en risiko for skade på mindre eller større kar som kan føre til iskemisk skade i funksjonelt hjernevev.  

Hos noen kan livskvaliteten likevel bedres etter kirurgi da for eksempel vanskelig kontrollerbar epilepsi, som ofte blir borte eller bedres etter operasjoner, er assosiert med markert redusert livskvalitet. Hos de fleste med lavgradige gliom blir funksjonsnivået imidlertid sjelden bedre etter et nevrokirurgisk inngrep. Av 55 inkluderte pasienter operert for lavgradige gliom med intraoperativ avbilding med 3D ultralyd i Trondheim 2007-2012, var selvrapportert livskvalitet signifikant bedre hos 16 %, uendret hos 72 % og verre hos 12 % seks uker etter inngrepet. Tidlig morbiditet trenger imidlertid ikke nødvendigvis å bety så mye for livskvalitet på sikt da de fleste har et betydelig rehabiliteringspotensiale. 

Konklusjon

Strålebehandling og cellegift forlenger ikke overlevelse hos pasienter med lavgradig gliom. En ny norsk studie viser imidlertid at tidlig kirurgi gir bedre overlevelse. Hos de aller fleste med lavgradig gliom bør tidlig kirurgi veiledet av moderne teknologi nå være førstevalg.

Referanser

  1. Bailey P CH: A classification of the tumors of the glioma group on a histogenic basis with a correlated study of prognosis. JAMA 87, 1926
  2. Johannesen TB, Langmark F, Lote K: Progress in long-term survival in adult patients with supratentorial low-grade gliomas: a population-based study of 993 patients in whom tumors were diagnosed between 1970 and 1993. J Neurosurg. 99:854-62., 2003
  3. Pignatti F, van den Bent M, Curran D, et al: Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol. 20:2076-84., 2002
  4. Mandonnet E, Delattre J-Y, Tanguy M-L, et al: Continuous growth of mean tumor diameter in a subset of grade II gliomas. Annals of Neurology 53:524-528, 2003
  5. Recht LD, Lew R, Smith TW: Suspected low-grade glioma: Is deferring treatment safe? Annals of Neurology 31:431-436, 1992
  6. Reijneveld JC, Sitskoorn MM, Klein M, et al: Cognitive status and quality of life in patients with suspected versus proven low-grade gliomas. Neurology 56:618-623, 2001
  7. Shaw EG, Berkey B, Coons SW, et al: Recurrence following neurosurgeon-determined gross-total resection of adult supratentorial low-grade glioma: results of a prospective clinical trial. Journal of Neurosurgery 109:835-841, 2008
  8. McGirt MJ, Chaichana KL, Attenello FJ, et al: Extent of surgical resection is independently associated with survival in patients with hemispheric infiltrating low-grade gliomas. Neurosurgery 63:700-708, 2008
  9. Chaichana KL, McGirt MJ, Laterra J, et al: Recurrence and malignant degeneration after resection of adult hemispheric low-grade gliomas. Journal of Neurosurgery 112:10-17, 2009
  10. Rezvan A, Christine D, Christian H, et al: Long-term outcome and survival of surgically treated supratentorial low-grade glioma in adult patients. Acta Neurochirurgica 151:1359-1365, 2009
  11. Smith JS, Chang EF, Lamborn KR, et al: Role of Extent of Resection in the Long-Term Outcome of Low-Grade Hemispheric Gliomas. Journal of Clinical Oncology 26:1338-1345, 2008
  12. Wessels PH, Weber WEJ, Raven G, et al: Supratentorial grade II astrocytoma: biological features and clinical course. The Lancet Neurology 2:395-403, 2003
  13. Tinetti ME, Studenski SA: Comparative Effectiveness Research and Patients with Multiple Chronic Conditions. New England Journal of Medicine 364:2478-2481, 2011
  14. Seiz M, Freyschlag CF, Schenkel S, et al: Management of Patients With Low-Grade Gliomas – A Survey Among German Neurosurgical Departments. Cen Eur Neurosurg, 2011
  15. Haberg A, Kvistad KA, Unsgard G, et al: Preoperative blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging in patients with primary brain tumors: clinical application and outcome. Neurosurgery. 54:902-1
    ; discussion 914-5., 2004
  16. Sanai N, Mirzadeh Z, Berger MS: Functional Outcome after Language Mapping for Glioma Resection. New England Journal of Medicine 358:18-27, 2008
  17. Szelényi A, Bello L, Duffau H, et al: Intraoperative electrical stimulation in awake craniotomy: methodological aspects of current practice. Neurosurgical FOCUS 28:E7, 2010
  18. Senft C, Bink A, Franz K, et al: Intraoperative MRI guidance and extent of resection in glioma surgery: a randomised, controlled trial. The Lancet Oncology, 2011
  19. Unsgaard G, Ommedal S, Muller T, et al: Neuronavigation by Intraoperative Three-dimensional Ultrasound: Initial Experience during Brain Tumor Resection. Neurosurgery 50:804-812, 2002
  20. Jakola AS, Myrmel KS, Kloster R, et al: Comparison of a Strategy Favoring Early Surgical Resection vs a Strategy Favoring Watchful Waiting in Low-Grade Gliomas. Jama 25:1-8, 2012