Levertransplantasjon for kreft

Introduksjon

Tykktarmskreft var en av de første indikasjonene for levertransplantasjonene i 1963 og 1980 ble 50 % levertransplantasjonene utført for kreft. Men på grunn av hyppige residiver og dårlige resultater kom transplantasjon for kreft i miskreditt og utgjorde i 1990 kun 10 % av indikasjonene. I 1996 publiserte Mazzaferro og medarbeidere fra Milano en epokegjørende studie som viste at man kunne oppnå god overlevelse og lav residivrate hos pasienter hvor tumormengde begrenset seg til enten en enkelt svulst med maksimal diameter 5 cm eller inntil 3 svulster med diameter opptil 3 cm. Dette viste at man ved å selektere de rette pasientene kunne få like gode resultater etter levertransplantasjon for hepatocellulært karsinom som ved etablerte ikke-maligne indikasjoner. Etter dette har det vært en gradvis økning og kreft står nå for ca. 20 % av transplantasjonene i Skandinavia og er den vanligste indikasjonen for levertransplantasjon i Norge.

5 års overlevelse for levertransplantasjon for ikke-maligne årsaker ligger i størrelsesorden 70-80 %. Donorlevere er en begrenset ressurs og man må både selektere pasienter som har nytte av inngrepet onkologisk og samtidig sikre at donororganene blir benyttet på en best mulig måte. I Norge har en tradisjonelt god tilgang på donorlevere ført til at man har kunnet utvide kriteriene for levertransplantasjon for HCC samt utforske muligheten for levertransplantasjon for andre typer malignitet i lever som ­kolorektale levermetastaser. Tabell 1 viser de primære og sekundære kreftformene som det utføres levertransplantasjon for. Denne artikkelen tar for seg de viktigste trendene innen kreftformene for voksne pasienter.

Levertransplantasjon for levermetastaser fra tykk- og endetarmskreft

På begynnelsen av 2000 tallet var kolorektale levermetastaser betraktet som kontraindikasjon for levertransplantasjon. I 2006 ble de første pasientene i verden i nyere tid levertransplantert i SECA studien i Oslo. Siden 2006 har det ved OUS blitt transplantert 52 pasienter med kolorektale levermetastaser i Oslo, dette er den største kohorten i verden og det foreligger en pågående studieportefølje på levertransplantasjon for denne indikasjonen (Figur 1).

Omlag halvparten av pasienter med kolorektal kreft utvikler levermetastaser. Kirurgisk fjerning av levermetastasene er den eneste kurative behandlingsmuligheten for disse pasientene. 5- års totaloverlevelse for pasienter hvor metastasene ikke lar seg fjerne er i beste fall omkring 12 % etter start av 1. linje kjemoterapi. Hovedtilnærmingen for behandling av kolorektale levermetastaser er derfor å få flest mulig pasienter i posisjon til å få fjernet metastasene kirurgisk.  De siste 10 -15 årene har man utviklet flere metoder for å øke andelen av resektable pasienter, inklusive nedgradering av metastaser, to-steg prosedyrer, portvenembolisering og ALPPS (Associated Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy). Disse forbedringene har økt antallet resektable pasienter fra under 10 % til over 20 % og samtidig økt 5 års overlevelsen fra 30 % til 38 %. Imidlertid vil fortsatt det store flertall av pasientene være ikke-resektable og dermed uten mulighet for helbredelse. For disse pasientene er levertransplantasjon en prinsipielt attraktiv behandlingsform.

Av de syv første levertransplantasjonene gjennomført i 1963/64 ble to utført for kolorektale metastaser. I det europeiske levertransplantasjonsregisteret er det identifisert 50 pasienter som ble transplantert med denne indikasjonen før 1995, og 5 års overlevelsen var 18 %. Det ble gjort to viktige erfaringer fra denne tiden: Den ene var at det var at enkelte pasienter levde i lang tid etter inngrepet. Den andre var at dødeligheten i forbindelse med selve inngrepet var høy. Mellom en tredel og halvparten av pasientene døde av transplantasjonstekniske årsaker og ikke av kreft. Siden de tidlige erfaringene med levertransplantasjon for kolorektale metastaser på 1980 og -90 tallet har overlevelsen etter levertransplantasjon økt med 20-30 % på grunn av forbedringer i kirurgisk teknikk og perioperativ håndtering. Samtidig har behandling og diagnostikk av kolorektal kreft og metastaser utviklet seg betydelig, samtidig som man har man innført m-tor inhibitorer som en klasse immunsuppressiva som også har en antineoplastisk effekt. På bakgrunn av dette kunne man derfor forvente at total­overlevelsen etter levertransplantasjon for kolorektale levermetastaser ville kunne øke betraktelig sammenlignet med de tidlige erfaringene, og derfor ble SECA studien startet opp på Rikshospitalet i 2006. Dette var en pilotstudie for pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser. Til sammen 21 pasienter ble levertransplantert i studien. Etter 27 måneders median oppfølging (8-60) var 5 års overlevelsen 60 %, seks av pasientene var døde, alle på grunn av disseminert sykdom. Sykdomsfri over­levelse var 35 % etter 1 år og hele 19 av 21 pasienter fikk tilbakefall av sykdommen, 17 av disse i form av lungemetastaser. Imidler­tid var flere av de nye metastasene tilgjengelige for kirurgi og 33 % var uten kreft ved avslutning av studien. Erfaringen fra SECA pasientene viser at lungemeta­staser er nærmest universelt ­forekommende etter levertransplantasjonen for ­kolorektal kreft, men også at disse er langsomt voksende og ofte tilgjengelige for kirurgi.

Inklusjonskriteriene i SECA studien var vide og i prinsippet var ikke-resektabilitet eneste seleksjonskriterium. Dette gjorde at studiepopulasjonen ble heterogen med tanke på sykdomsutbredelse og tidligere metastaserettet behandling. 6 pasienter hadde blant annet progrediert på alle linjer av kjemoterapi. Antallet og størrelsen på levermetastasene var betydelig; median antall lesjoner i lever var 8 (4-40 metastaser) og median diameter av største lesjon var 4.5 cm (2.8-13 cm). (Figur 2)

Det ble identifisert 4 faktorer som var signifikant assosiert med overlevelse: Tumorstørrelse, tid fra primærkiurgi til levertransplantasjon, CEA nivå og progresjon på kjemoterapi på tidspunkt for transplantasjonen. Dette er etablerte faktorer kjent fra studier på lever­reseksjon for kolorektale metastaser. Disse faktorene har beholdt statistisk signifikans siden og dersom man ekskluder pasientene med alle 4 faktorer til stede var 5 års overlevelsen 75 % og overlevelsen ved 6 og 7 år 60 % etter 65 måneder (19-85 mnd) median observasjonstid. (Figur 3)

SECA studien var en ukontrollert pilot ­studie og det er gjort retrospektive sammen­liknende studier på materialet. For å sammenlikne med tilsvarende pasienter som ble behandlet med kjemo­terapi, ble SECA pasientene matchet med pasienter med levermetastaser fra NORDIC VII studien. Det ble identifisert 47 pasienter med tilsvarende karakteristika som SECA studiepopulasjonen. Fem års overlevelse for disse var på 9 % etter start av 1. linje kjemoterapi for NORDIC VII mot 57 % i SECA populasjonen. For de 6 pasientene som hadde progrediert på alle linjer med kjemoterapi i SECA studien var 5 års overlevelsen 41 %, for tilsvarende gruppe i NORDIC VII var overlevelsen median 5.6 måneder og alle pasientene var døde før 2 år. Det er også sammenliknet med resultatene for levertransplantasjon for HCC innenfor og utenfor Milan kriteriene med funn av likeverdige resultater i et 5 års perspektiv. (upubliserte data). Det er en pågående livskvalitetsstudie av samtlige SECA pasienter viser at livskvaliteten er god i tiden etter transplantasjon.

Pågående studier for levertransplantasjon for kolorektale metastaser – for å bedre seleksjon og øke organtilgang.

I de pågående studiene for levertransplantasjon for kolorektale levermetastaser i Norge er hovedmålene å bedre seleksjonen av pasienter for å forbedre resultatene (SECA 2) og å øke tilgangen av tilgjengelige donororganer for denne pasientgruppen (SECA 2 og 3 og RAPID). Videre er det som resultat av dette blitt initiert en randomisert kontrollert studie mellom lever­transplantasjon og kjemoterapi (SECA 3).

Basert på erfaringene fra SECA studien har man i SECA 2 studien strammet inn seleksjons­kriteriene for inklusjon av ­pasienter. Det er blant annet lagt inn et obligatorisk tidsintervall på 12 måneder fra primærdiagnose til man eventuelt aksep­terer pasienten til levertrans­plantasjon og det kreves mer enn 10 % objektiv respons på kjemoterapi. Studien ble initiert i 2011 og det er til nå transplantert 15 pasienter i studien, de første av pasientene har overlevd 5 år. Etter median 33 måneder observasjons­tid er det kun observert 2 dødsfall, noe som virker veldig lovende med tanke på at det for denne gruppen er median overlevelse på maksimalt 24 måneder.

Organtilgangen er et kritisk punkt når det gjelder levertransplantasjon. I Norge har ventelistene stort sett vært ganske korte, men det er en skjør balanse mellom tilbud og etterspørsel. I utlandet er det generelt et betydelig underskudd av donorlevere, noe som gjør introduksjon av nye indikasjoner vanskelig. Det er to tilnærminger til dette i portfolioen, den ene er å bruke levergraft vi ellers ikke ville brukt på grunn av kvalitet eller risiko for overføring av annen kreft og sykdom, den andre er å tilby et lite splittet levergraft i en unik to-stadie prosedyre:     

Man har i transplantasjonsmiljøet generelt et sterkt fokus på å unngå overføring av malignitet og infeksjonssykdommer fra donor. I praksis betyr dette at levergraft fra donorer som tidligere har gjennomgått kreft eller har potensiale for å overføre virale hepatitter avslås. Når det gjelder kolorektale metastaser er imidlertid risikobildet et annet enn for benigne årsaker. For pasienter som har gjennomgått alle tre linjer md onkologisk behandling for levermetastaser er median totaloverlevelse med EGFR anti­stoffer 7-9 måneder for KRAS villtype og 4-5 måneder for KRAS mutanter. I SECA studien hadde disse altså en 5 års overlevelse på 41 %. Det vil si at gevinsten ved levertransplantasjon kan være høy. For disse pasientene er sykdommen i seg selv betydelig farligere enn å pådra seg en lett økt risiko for donoroverførbar malignitet eller hepatitt.

Et annet aspekt ved metastasepasientene er at de ikke har leversvikt og slik sett er i betydelig bedre form til å tåle transplantasjonen og den postoperative fasen enn de fleste andre leverresipienter. Dette betyr at de vil kunne tolerere et graft av noe dårligere kvalitet, f.eks med økt steatose­grad, et organ donert etter hjerte- og åndedrettsstans (DCD donasjon) eller høyere alder på donor.  Det er åpnet for å benytte slike levergraft i en tileggsarm i SECA 2 studien, og i SECA 3 studien benytter man slike graft i en kontrollert randomisert studie mellom levertransplantasjon og kjemoterapi/ annen onkologisk behandling. Pasienter som inkluderes har progresjon etter 1.linje kjemoterapi. Disse får tilbud om levergraft fra donorer med potensielt dårligere graftkvalitet eller risiko for sykdomsoverføring.  Dette er gjerne graft med utvidede kriterier for alder, steatose­grad, eller fra donorer som tidligere har gjennom­gått malign eller infeksiøs sykdom.

En annen tilnærming for å øke donor­tilgangen er RAPID konseptet hvor man benytter et segment 2/3 – graft som i utgangspunktet er for lite til å unngå leversvikt for en voksen. Man gir den resterende delen (segment 1/4-8) til annen pasient og på den måten unngår å påvirke vente­listen. Denne typen deling av lever er den teknisk minst kompliserte og gir i liten grad komplikasjoner. I RAPID prosedyren som er utviklet på Rikshospitalet benyttes en ALLPS liknende prosedyre hvor man fjerner en del av pasientens lever for å gi plass til et segment 2/3 splitlever i første seanse. Man beholder altså en leverrest som er stor nok til å unngå postoperativ leversvikt. Som i ALLPS prosedyrer gjennomgår transplantatleveren en rask hypertrofi og man kan fjerne resten av pasientens egen lever etter 2-4 uker. Et vesentlig poeng i denne prosedyren er å modulere portalt innfløde for å indusere en rask leverregenerasjon og å unngå small for size syndrom. Man ønsker ikke mer enn 20 mmHG trykk i vena porta til segment 2/3 graftet før man stenger porta til pasientens egen gjenværende høyre lever (Figur 4).  RAPID studien er en teknisk ”proof of principle” studie som går på sikkerhet og hvor primært endepunktet er antall pasienter som oppnår 2. stadiums hepatektomi i løpet av 4 uker. Det er til nå transplantert 3 pasienter i denne studien. Alle nådde 2. seanse innen de første 3 ukene etter transplantasjonen (Figur 4)

 

Levertransplantasjon for hepatocellulært karsinom

Hepatocellulært karsiom er blant de vanligste kreftformene i verden med over en halv million tilfeller diagnostisert årlig. I Norge er det relativt lav insidens av hepato­cellulært karsinom med 268 nye tilfeller i 2015. Ubehandlet er prognosen dårlig og median overlevelse er bare noen ­måneder fra symptomdebut. Hepatocellullært karsinom oppstår i flertallet av tilfellene i cirrhotisk lever. Oftest er det cirrhose med bakgrunn i virushepatitt, men alle kroniske leversykdommer disponerer for utvikling av hepatocellulært karsinom. Kirurgi i form av kirurgisk reseksjon, levertransplantasjon og ablasjonsteknikker er de eneste kurative behandlingsformene. En utfordring ved reseksjonskirurgi er en relativt høy residifrekvens, sannsynligvis fordi man ikke får fjernet den underliggende inflammasjonstilstanden som bidrar til svulstdannelsen. På grunn av samtidig kronisk leversykdom er det relativt få pasienter som egner seg for reseksjonskirurgi.  Før introduksjonen av Milan kriteriene i 1996 var det ikke definerte retningslinjer for seleksjon av pasienter til transplantasjon, og resultatene etter transplantasjon var preget av høy residivrate og lav langtidsoverlevelse. Etter dette har levertransplantasjon vist seg å være den beste behandling for hepatocellulær kreft i tidlig stadium der man ikke kan resessere svulstene og dette er nå altså den vanligste indikasjonen for levertransplantasjon i Norge og Skandinavia. Milankriteriene er validert og reprodusert tallrike studier i ulike populasjoner og 5 års totaloverlevelsen ligger i overkant av 70 %. Kriteriene er imidlertid strikte og har blitt forsøkt utvidet ved flere institusjoner. De mest kjente er kriteriene fra University of Californa (UCSF), med singel tumor ≤6.5 cm, ikke mer enn 3 lesjoner ≤4.5 cm, total tumordiameter under 8 cm og «Up to seven» fra Mazzaferro gruppen (summen av størrelsen i cm og antall svulster skal være ≤7) som begge har vist seg å ha like høy totalover­levelse som Milan kriteriene i en del studier. Dersom man øker tumorbyrden ytterligere vil man få lavere 5 års overlevelse etter levertransplantasjon, og man kan gjøre kalkuleringer på hvor høy 5-års overlevelse man får med ulike tumorstørrelser (www.hcc-­olt-metroticket.org/). I Norge har vi generelt lav insidens av de fleste leversykdommer, relativt sett høy donasjonsrate, korte ventetider og lav mortalitet på ventelisten for levertransplantasjon.  Dette gjør det forsvarlig å akseptere pasienter utenfor Milan kriteriene til transplantasjon. Forutsetningen er at dette ikke fører til at andre pasienter som venter på organer får uakseptabel lang ventetid eller blir avskåret fra tilbud om transplantasjon. «Oslo kriteriene» aksepterer en enkelt svulst med diameter opptil 10 cm eller inntil 5 svulster med diameter mindre enn 4 cm. Med flere enn 5 svulster skal ingen være større enn 2 cm i diameter. For pasienter transplantert i 2000- 2009 var 5 års overlevelsen i Oslo 63 % for pasienter utenfor Milan kriteriene og 72 % innenfor Milankriteriene. Det er imidler­tid viktig å merke seg at Oslo ­kriteriene fortløpende blir vurdert og er betinget i donasjonsraten og den epidemiologiske situasjonen vi har i Norge. Transplantasjon skal bare tilbys pasienter som ikke har mulighet for potensielt kurativ reseksjon.

Kriterier basert på antall tumorer og tumordiameter er relativt grove surrogatmarkører for tumor aggressivitet og overlevelse. For pasienter som får tilbakefall etter transplantasjonen er overlevelsen kort. Risiko for residiv er relatert til tumorsykdommens stadium og biologi, og aggressiv tumorsykdom er nær korrelert med hvorvidt det histologisk foreligger mikrovaskulær tumor invasjon eller ikke. Mikrovaskulær invasjon kan bare vurderes pålitelig ved endelig postoperativ histologi, og det finnes dessverre ikke sikre metoder for å påvise dette preoperativt. Analogt til dette er nivå av alfa føtoprotein (AFP) også relatert til sykdomsstadium. Serum nivå over 400 ng/ml er assosiert med aggressiv tumor og/eller fremskreden sykdom. Et hoved­område for forskingen på levertransplantasjon for hepatocellulær kreft er å forsøke på å forbedre kriteriene for utvelgelse til transplantasjon, både ved å finne rene biologiske markører og ved å kombinere sett av markører og surrogatmarkører.

Levertransplantasjon for Nevroendokrine metastaser:

Insidensen for høyt differensiert nevroendokin kreft i Norge er ca. 7/100.000. Dette tilsvarer omkring 370 nye tilfeller per år. De fleste har utgangspunkt i GI-tractus. Av de høyt differensierte vil mindre enn 40 % kunne helbredes ved kirurgi grunnet avansert sykdom på diagnosetidspunktet. Hos enkelte pasienter der alle ekstra­hepatiske lesjoner er fjernet kirurgisk og det kun gjenstår metastaser i lever kan levertransplantasjon være kurativt. Det er beskrevet flere hundre levertransplantasjoner på verdensbasis med varierende resultater, men med totaloverlevelse på ca. 50 % og residivfri overlevelse på ca. 30 %. Nevroendokrin kreft er en forskjellig­artet gruppe svulster som vokser relativt langsomt, oppviser lavgradig malignitet og er relativt sjeldne. Det gjør at det har vært vanskelig å finne fram til gode seleksjonskriterier for disse pasientene.  I tillegg har det å finne optimale tidspunkt for levertransplantasjon i sykdomsforløpet vært et sentralt poeng.  En strategi med å vente til alle andre behandlingsmodaliteter er utprøvd og sykdommen progredierer har vist seg å gi høyere tilbakefall og dårligere overlevelse, mens dersom man transplanterer for tidlig vil man ha usikker gevinst av transplantasjonen siden det finnes flere andre behandlingsformer som kan være livsforlengende. En optimal timing vil være å transplantere når man har sykdoms­kontroll under pågående terapi og ikke vente til pasienten dekompenserer. På Rikshospitalet ble det i 2016 utviklet nye retningslinjer på bakgrunn av en litteraturgjennomgang av dr Espen Thiis-Evensen over alle større studier på området. (Tabell 2) Det er ved Rikshospitalet transplantert 5 pasienter med nevroendokrin kreft etter disse retningslinjene, ingen har residiv til nå.

Levertransplantasjon for Kolangiokarsinom

Hilært kolangiokarsinom er en sjelden kreftform i Norge. Prognosen er svært dårlig. Kjente risikofaktorer er primær skleroserende kolangitt, ulcerøs kolitt, gallesteinsykdom og kroniske hepatitter. Den eneste kurative behandlingen er reseksjons­kirurgi som gir 5 års overlevelse på 25-40 %. Levertransplantasjon for kolangiokarsinom hadde også dårlige resultater initialt.  På Mayo – klinikken i Rochester ble det imidlertid på 1990 tallet utviklet en protokoll for enkelte ikke-resektable hilære kolangiokarsinomer. Denne protokollen, bestående av et aggressivt kjemo- og brachyterapiregime kombinert med en omfattende pasientseleksjon ga en 5 års overlevelse på rundt 65- 70 %.  Seleksjonskriteriene inkluderer en patologisk bekreftet diagnose, eventuelt en radiologisk malign struktur med CA19-9 >100, tumor størrelse < 3cm, ingen tegn til spredning, negative lymfeknuter i lever ligamentet og det gjøres en obligatorisk staging laparoskopi før inklusjon for levertransplantasjon.

I Norge ble Mayo protokollen adaptert som institusjonell protokoll i 2009 og 6 pasienter er transplantert etter dette. Resultatene er imidlertid betydelig dårligere enn på Mayo klinikken med median overlevelse på kun 26 måneder mens overlevelse etter levertransplantasjon generelt ligger høyere i Norge enn i USA. En mulig forklaring er at ventetiden for levertransplantasjon i Norge er betydelig kortere enn i USA. For de 6 pasientene var ventetiden gjennomsnittlig 15 dager mot 6,9måneder i USA. Det er derfor mulig at de går glipp av seleksjonen som oppstår ved at pasientene med mest aggressiv tumor går ut av ventelisten før de blir transplantert. På den annen side har det ved flere Europeiske sentra vært vanskelig å kopiere resultatene fra Mayo klinikken. Et annet ankepunkt ved Mayoprotokollen er at man gjør to samtidige intervensjoner, både seleksjon og neoadjuvant behandling i samme protokoll og derfor ikke kan avgjøre hvilken effekt hver av disse har. Det finnes registerstudier som tyder på at pasientseleksjon alene kan forklare for de gode resultatene.

Referanser

Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334:693-699.

Hagness M, Foss A, Line PD et al. Liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg 2013; 257:800-806.

Hagness M, Foss A, Egge TS et al. Patterns of recurrence after liver transplantation for nonresectable liver -metastases from colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2014; 21:1323-1329.

Line PD, Hagness M, Berstad AE et al. A Novel Concept for Partial Liver Transplantation in Nonresectable Colorectal Liver Metastases: The RAPID Concept. Ann Surg 2015; 262:e5-e9.

Andersen MH, Dueland S, Hagness M et al. Quality of life following liver transplantation in patients with liver -metastases from colorectal carcinoma. Scand J Caring Sci 2012.

Dueland S, Guren TK, Hagness M et al. Chemotherapy or Liver Transplantation for Nonresectable Liver Metastases From Colorectal Cancer? Ann Surg 2014.

Dueland S, Hagness M, Line PD et al. Is Liver Transplantation an Option in Colorectal Cancer Patients with -Nonresectable Liver Metastases and Progression on All Lines of Standard Chemotherapy? Ann Surg Oncol 2014.

Dueland S, Guren TK, Hagness M et al. Chemotherapy or Liver Transplantation for Nonresectable Liver Metastases From Colorectal Cancer? Ann Surg 2014.

Mazzaferro V, Bhoori S, Sposito C et al. Milan criteria in liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an evidence-based analysis of 15 years of experience. Liver Transpl 2011; 17 Suppl 2:S44-S57.

Darwish MS, Kim WR, Harnois DM et al. Efficacy of neoadjuvant chemoradiation, followed by liver transplantation, for perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers. Gastroenterology 2012; 143:88-98.