Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Volumekspanderende behandling ved liten fremtidig leverrest

Prinsipielt er det tre årsaker til at pasienter med levermetastaser eller primær levercancer blir vurdert som inoperable. Den første, og eneste absolutte, er tilstedeværelsen av ikke resektable ekstrahepatiske metastaser. Den andre årsaken er tumorvekst som affiserer alle tre levervener og/eller begge portvenegrener. Den siste årsaken til inoperabilitet er at volumet, og dermed funksjon, av fremtidig leverrest er for lite i forhold til de metabolske krav som stilles inntil tilfredsstillende postoperativ regenerasjon er oppnådd. Ved Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet pågår det nasjonal og internasjonal forskning med mål om å optimalisere volumet av fremtidig leverrest og dermed kunne tilby flere pasienter potensielt kurativ kirurgi. I denne oversiktsartikkelen gjennomgår vi etablerte behandlingsalternativer og forskning innen dette feltet.

Portveneembolisering

Portveneembolisering (PVE) ble førstegang utført i Japan i 1982 av Makuuchi og kollegaer.1 Pasienten hadde cholangiocarsinom og utvidet leverreseksjon var nødvendig av hensyn til radikalitet. Det estimerte volumet av fremtidig leverrest var lite, som medførte sannsynlighet for leversvikt og død i det postoperative forløpet. Løsningen var å embolisere høyre portvenegren, som i løpet av noen uker medførte kontralateral hypertrofi og ipsilateral atrofi, som igjen medførte tryggere reseksjon av den ipsilaterale leverhalvdel. Metoden er senere grundig beskrevet og dens effektivitet og trygghet godt dokumentert.2, 3 

God preoperativ planlegging med tre-fase-CT er nødvendig hos pasienter hvor portveneembolisering kan gi mulighet for reseksjon av sykdom. Fremtidig leverrest (FLR) er et sentralt begrep og defineres som totalt levervolum minus det volum som går med i de planlagt reseksjoner av metastaser. Trolig kan enkelte overleve med så lite som 10% av sitt opprinnelige levervolum,4 men de fleste studier indikerer at frekvens av postoperative komplikasjoner faller betydelig om man forsøker bevare minst 20% levervolum; dette anses nå som et evidensbasert cut-off.2-4 Internasjonalt operer man ofte nå med en tommelfingerregel om minst 20% hos pasienter med frisk lever, minst 30%5 hos pasienter som har mottatt preoperativ kjemoterapi og minst 40%6 hos pasienter med underliggende leverskade.  

Anatomiske forhold gjør PVE til en egnet metode hos to pasientgrupper. Pasienter med bilaterale metastaser hvor kurativt reseksjon innebærer formell eller utvidet reseksjon av høyre eller venstre leverhalvdel og lokale reseksjoner av sykdom på motsatt side. Den andre gruppen er pasienter med sentralt plassert sykdom som medfører behov for utvidet reseksjon, det vil si formell høyre- eller venstreleverreseksjon pluss reseksjon av tilstøtende segment på motsatt side. Hos gjennomsnitts nordmannen representerer venstre lever ca. 35% og det er derfor oftere behov for høyresidig PVE. Hos pasienter hvor man planlegger utvidet høyresidig leverreseksjon og kun segment II og III vil stå igjen trengs PVE hos 75%.7

PVE har kun to absolutte kontraindikasjoner. Den første er tumortrombe i den planlagt emboliserte portvenen. Dette fordi blodstrømmen i det intrahepatiske portagebetet allerede er omdirigert og en kan ikke forvente ytterligere effekt av PVE. Den andre absolutte kontraindikasjonen for PVE er portal hypertensjon grunnet betydelig økt risiko for blødning fra esofagusvaricer.8 

Det finnes flere teknikker for å utføre PVE. Både metoden man skaffer seg tilgang til portvenen, men også hvilke agens som blir brukt til emboliseringen. De fleste sentre bruker i dag en perkutan ultralydveiledet tilgang hvor kateter plasseres via en distal gren sentralt til enten ipilateral (figur 1b) eller kontralateral portvene. Den ipsilaterale tilgangen er teknisk vanskeligere med høyere risiko for å stikke igjennom tumor, men ansett som den tryggeste grunnet lavere risiko for å skade FLR.9 Hos pasienter hvor man planlegger å fjerne høyre lever pluss segment IV kan embolisering av segment IV portvenegrener som avgår fra venstre portvene og deretter embolisering av høyre portvene bidra til økt hypertrofi av segment II og III.10, 11 Ved portveneembolisering er det grunnet kollateraler viktig at alle sidegrener emboliseres i samme seanse. Dette er også en viktig fordel jamfør portveneligering som har vært brukt i enkelte sentre. Agens som er brukt til PVE er blant annet n-butyl cyanoacryl, ethiodiodisert olje, fibrin lim, ethanol og mikropartikler av polyvinyl alkohol og trisacryl gelatin. Sistnevnte partikler kan brukes i forskjellige størrelse i sidegrener og kombineres med coils. Stor forsiktighet må utvises for å unngå embolisering av FLR. Studier har sammenlignet agens, men så langt ikke funnet overlegenhet av noen av disse. 

Normal lever kan regenerere opp til 21 ml pr døgn. Cirrhotisk lever betydelig mindre, opp mot 9 ml pr døgn.12 Typisk venter en 4 til 6 uker før CT for effektevaluering av PVE. I Japan brukes 3D-programvare for å estimere totalt levervolum og endring av FLR, mens vi hos oss har beregnet dette manuelt ut fra CT snitt. Å beregne totalt levervolum kan både være tidkrevende og upresist, sistnevnte spesielt hos pasienter med obstruksjon av galletreet. Det er utviklet en formel som basert på kropps-flate-areal er vist å korrelere godt med totalt levervolum og vi bruker nå i økende grad denne metoden.13 Et begrep som også benyttes mer er kinetisk vekst rate (KGR), definert som graden av hypertrofi per uke. KGR inkluderer altså variabelen tid, som er av svært viktig prognostisk betydning for leversvikt. En pasient som regenerer fra 18% til 25% (7% grad av hypertrofi) på 2 uker (3,5% KGR) vil ha lavere risiko for leversvikt enn pasienten som trenger 12 uker (0,6% KGR) for å oppnå samme grad av hypertrofi (7%).  

PVE ansees som trygt og de beste sentre rapporterer lave rater av morbiditet og ingen mortalitet.14 PVE medfører frigjøring av vekstfaktorer og det har blitt reist spørsmål om dette kan fremme uønsket vekst av gjenværende metastaser. Selv om studier har indikert at PVE i seg selv trolig ikke medfører stor grad av vekst2 gjør man som regel ikke embolisering av lever med gjenværende tumor. Pasienter med bilaterale metastaser må derfor opereres i to seanser hvor all sykdom i fremtidige leverrest fjernes i første omgang og pasienten kan opereres med formell høyre eller venstresidig leverreseksjon etter vellykket PVE.

ALPPS

En utfordring ved den konvensjonelle volumekspanderende behandlingen av leveren med PVE, er at om lag en tredel av pasientene aldri når seanse nummer to og får derved ikke utført potensiell kurativ reseksjonskirurgi. Dette kan skyldes en eller flere av følgende forhold forhold.

Det kan være at vekstsignalet som initieres av PVE ikke er tilstrekkelig til å oppnå adekvat kontralateral hypertrofi innen rimelig tid, eller at man i observasjonstiden mellom PVE og endelig kirurgi observerer tumorprogresjon som gjør at man likevel ikke kan gjennomføre den planlagte reseksjonen. Det kan også oppstå komplikasjoner etter første rundes behandling som gjør at behandlingsrunde nummer to forsinkes, selv om komplikasjoner etter PVE er svært sjeldne og ofte av mild karakter. 

I et forsøk på å bringe flere pasienter gjennom et potensielt kurativt reseksjonsforløp er det de siste årene beskrevet en ny operasjonsmetode som er dokumentert å gi en raskere tilvekst av gjenværende lever enn hva man har kunnet observere ved PVE. Metoden har fått den engelske betegnelsen ”Associating Liver Partition and Portal vein Ligation in Staged hepatectomy” (ALPPS).15 Ved denne operasjonsmetoden deles leverparenchymet mellom planlagt FLR og den tumoraffisert lever samtidig med at portvenen til den tumoraffiserte leveren også deles. Man bevarer imidlertid både arterieforsyningen, galledrenasjen og den/de drenerende levervene(r). 

Deretter lukker man buken med inneliggende dren i reseksjonsspalten i påvente av at leveren regenererer. Volumet av FLR kontrolleres så med ny CT/MR etter en uke og dersom man har oppnådd tilstrekkelig vekst, går man så inn og fjerner den syke leveren. Ved inadekvat volumøkning venter man ytterligere en uke, hvoretter de fleste har en adekvat størrelse på restleveren. Dersom det på forhånd også er kjent at det foreligger svulstvev i FLR fjernes dette i forbindelse med den første operasjonen (Figur 1). Ved et ukomplisert forløp kan derved pasienten ferdigbehandles i løpet av 1-2 uker. 

Figur 1: Lever med 7 colorectale levermetastaser med bilateral beliggenhet. Den kirurgiske strategi innebærer utvidet høyresidig leverreseksjon pluss to lokale reseksjoner på venstre side for å fjerne all metastatisk sykdom (a: stiplede linjer indikerer planlagte reseksjonslinjer). Volumet av gjenværende lever estimert til mindre enn 20% og det ble derfor utført to lokale reseksjoner av metastasene i segment II og III og deretter portveneembolisering av høyre portvene (b: perkutan ipsilateral tilgang hvor posteriore gren av høyre portvene er embolisert). Hypertrofi av venstre lever og atrofi av høyre lever (c) som tillater planlagt utvidet høyresidig reseksjon (d).

Vi opererte den første pasienten med ALPPS-teknikk på Rikshospitalet i mai 2014. Så langt har det vist seg å være en potensielt lovende behandling for utvalgte pasienter med leversvulster, men metoden kan også ha bivirkninger. Det er for eksempel ikke kjent hvilke mekanismer som ligger bak den voldsomme volumøkningen som observeres eller om dette kan ha negative konsekvenser for utviklingen av selve cancersykdommen på kortere eller lengre sikt. Vi har erfart at det tilkommer residiv i FLR etter ALPPS (som vi også observerer etter PVE) men flere av disse har vært enkelt resektable og er vellykket behandlet i en ny seanse.

For å avklare forskjellene mellom PVE og ALPPS deltar vi derfor nå i en Nordisk multisenterstudie med deltagelse fra blant annet Universitetssykehuset i Linköping, Karolinska institutet i Stockholm, Rikshospitalet i København, Sahlgrenska i Gøteborg mfl, hvor portveneokklusjon (enten i form av konvensjonell PVE eller portveneligatur i forbindelse med første-seanse reseksjonskirurgi) sammenlignes med ALPPS i en prospektiv randomisert studie (LIGROstudien,- Clinicaltrials.gov nr. NCT02215577). Hovedendepunktet er resektabilitet, men studieoppsettet gir også grunnlag for flere understudier, inklusive QoL, kinetisk tilvekstrate mm. Inklusjon av pasienter i studien forventes avsluttet i 2016. 

Figur 2: Peroperativt bilde der leveren er delt i to som forberedelse til utvidet høyresidig hemihepatektomi og hvor det er satt blå karstrikk på drenerende høyre/midtre levervene, gul strikk på høyre gallegang og rød strikk på høyre lever-arterie (tillatelse til publisering av bildet er innhentet fra pasienten).

Konklusjon

Volumekspanderende behandling hos personer med for liten fremtidige leverrest har medført at flere pasienter kan tilbys potensielt kurativ kirurgi. Standardmetoden i dag er portveneembolisering, men det pågår en randomisert multisenterstudie med norsk deltagelse som undersøker om den nye kirurgiske teknikken ALPPS kan gjøre flere pasienter med liten FLR, radikalt resektable for svulster i lever.

 

Referanser

1. Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K, et al. Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery 1990; 107(5):521-7.

2. Ribero D, Abdalla EK, Madoff DC, et al. Portal vein embolization before major hepatectomy and its effects on regeneration, resectability and outcome. Br J Surg 2007; 94(11):1386-94.

3. Kishi Y, Abdalla EK, Chun YS, et al. Three hundred and one consecutive extended right hepatectomies: evaluation of outcome based on systematic liver volumetry. Ann Surg 2009; 250(4):540-8.

4. Abdalla EK, Barnett CC, Doherty D, et al. Extended hepatectomy in patients with hepatobiliary malignancies with and without preoperative portal vein embolization. Arch Surg 2002; 137(6):675-80; discussion 680-1.

5. Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2006; 24(13):2065-72.

6. Shirabe K, Shimada M, Gion T, et al. Postoperative liver failure after major hepatic resection for hepatocellular carcinoma in the modern era with special reference to remnant liver volume. J Am Coll Surg 1999; 188(3):304-9.

7. Abdalla EK, Denys A, Chevalier P, et al. Total and segmental liver volume variations: implications for liver surgery. Surgery 2004; 135(4):404-10.

8. Madoff DC, Abdalla EK, Vauthey JN. Portal vein embolization in preparation for major hepatic resection: evolution of a new standard of care. J Vasc Interv Radiol 2005; 16(6):779-90.

9. Kodama Y, Shimizu T, Endo H, et al. Complications of percutaneous transhepatic portal vein embolization. J Vasc Interv Radiol 2002; 13(12):1233-7.

10. Kishi Y, Madoff DC, Abdalla EK, et al. Is embolization of segment 4 portal veins before extended right hepatectomy justified? Surgery 2008; 144(5):744-51.

11. Nagino M, Kamiya J, Kanai M, et al. Right trisegment portal vein embolization for biliary tract carcinoma: technique and clinical utility. Surgery 2000; 127(2):155-60.

12. Madoff DC, Hicks ME, Vauthey JN, et al. Transhepatic portal vein embolization: anatomy, indications, and technical considerations. Radiographics 2002; 22(5):1063-76.

13. Vauthey JN, Abdalla EK, Doherty DA, et al. Body surface area and body weight predict total liver volume in Western adults. Liver Transpl 2002; 8(3):233-40.

14. Abulkhir A, Limongelli P, Healey AJ, et al. Preoperative portal vein embolization for major liver resection: a meta-analysis. Ann Surg 2008; 247(1):49-57.

15. Schnitzbauer AA, Lang SA, Goessmann H, et al. Right portal vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left lateral liver lobe hypertrophy enabling 2-staged extended right hepatic resection in small-for-size settings. Ann Surg 2012; 255(3):405-14.