Prognostiske faktorer ved coloncancer

Intro

Coloncancer har historisk sett hatt en bedre prognose enn rektumcancer. Systematisk endringer i behandlingen for rektum-cancer har endret dette, og selv om begge kreftlokalisasjoner har hatt en bedring i langtidsoverlevelse, så er 5-års relativ overlevelse nå bedre ved rektumcancer hos både kvinner og menn¹. Strukturelle endringer i utredning og behandling ligger til grunn for de store fremskrittene innen rektumcancer, hvor en i samme tidsperiode har endret lite når det gjelder coloncancer utredning, kirurgi og adjuvant behandling. Flere av disse områdene dekkes imidlertid av andre tema i denne artikkelserien, så følgende vil i hovedsak dreie seg om faktorer som påvirker prognose og prediksjon av langtidsoverlevelse. 

TNM systemet

Som brukt gjennom flere år er stadieinndelingen sentral for å bestemme om pasienten skal ha adjuvant behandling eller ikke. Stadium II (uten lymfeknute metastaser; pN0) gis vanligvis ikke behandling, selv om en vet at det forekommer tilbakefall i denne gruppen. Stadium III (pN+) gis adjuvant behandling, men inkluderer nok en undergruppe som er helbredet ved kirurgi alene. TNM inndelingen fører således til en viss under- og overbehandling. Stadige revisjoner av klassifiseringen (nåværende er den 7^nde og som anbefales i det norske handlingsprogrammet, se tabell) har også skapt en del frustrasjon i patologimiljøene², spesielt der det har skapt undergrupperinger både i T- og N-kategorier (som pN1c, som ikke er lymfeknutemetastase, men satellitt tumor (tumor deposit); men hvor definisjonene for tumor deposit og lymfeknutemetastase skaper uenighet i patologimiljøene). Subgrupperinger innen stadiene har også gitt stadium II A, B og C og det samme for stadium III (A, B og C). Flere miljøer stiller seg skeptiske til denne sub-grupperingen, datagrunnlaget og validiteten til denne². Enkelte miljøer har sogar valgt å forholde seg til 5^te utgaven av TNM, som de mener er mindre kontroversiell enn de nyere 6. og 7. revisjonene. Uansett skaper det problem når man skal sammenligne studier i litteraturen, ikke minst eldre studier mot nyere, om ikke samme TNM-system er brukt. Ettersom lymfeknutestatus står så sterkt i graderingen, så foreligger det mange kontroverser knyttet til pN-status som prognostisk indikator – både av antall (skal man høste alle lymfeknutene, eller er det kun nødvendig å finne de rette?), type vurdering (vanlig mikroskopi? flere tverrsnitt med immunhistokjemisk vurdering? eller molekylære undersøkelser med PCR-teknikk?) og faktorer som påvirker disse. Detaljer og tematikk er diskutert mer omfattende i en nylig publisert artikkel³.

Andre histopatologiske markører for prognose

I et forsøk på å forbedre klassifisering av svulster etter god/dårlig prognose er andre morfologiske trekk i svulsten undersøkt med vanlig lysmikroskopi. Perinevral og/eller perivaskulær innvekst har dårligere prognose, og angis av enkelte patologiavdelinger, men brukes ikke rutinemessig i behandlingsøyemed. Subtyper av adenokarsinom, som mucinøse svulster eller svulster med signetringcelle differensiering har også dårligere prognose, men brukes heller ikke annet enn som tilleggsinformasjon eller til forskning. De finnes i det hele tatt ganske mange morfologiske trekk som hver for seg har vist å ha sammenheng med prognose, men ingen er per i dag brukt som tilleggsinformasjon i rutine diagnostikk. Tatt i betraktning at en i utstrakt grad bruker for eksempel Gleason score i klassifisering/behandling av prostata cancer, så kan det synes rart at tilsvarende egenartig tilleggsinformasjon ved hjelp av vekstmønster ikke brukes i colon cancer. Men noen gode kandidater er i så måte lovende og kan være på vei inn som tilleggsinformasjon. En av disse er «tumor budding», som er en slags forgrening eller avsed av tumorøyer i svulstens invasive front⁴, og som har sammenheng med svulstens biologiske oppførsel og korrelerer med molekylære faktorer som også indikerer dårligere prognose⁵. Problemet ligger foreløpig på enighet om definisjoner og reproduserbarhet. Prognostisk betydning synes særlig å tilfalle stadium II coloncancer, og en kan tenke seg at disse ville ha nytte av tilleggsbehandling der hvor aggressiv tumorbiologi påvises. Hva som er sikkert er at forholdet mellom tumorvev og omgivelser er av betydning⁶, og at nærmere forståelse av mekanismene rundt dette kan gi bedre forståelse av kreftsykdommen og nye behandlingsmuligheter. Blant et bredt panel av morfologiske og molekylære faktorer innen dette området, hvor mange er foreslått å ha uavhengig prognostisk betydning, så synes immuncellene å stå spesielt sentralt.

Immunoscore

Vurdering av immunsystemet ved å kvantifisere immunresponsen i svulsten er noe som er velkjent og relatert til prognose i coloncancer. Flere studier har vist at infiltrasjon av T-celler (subtyper med bl.a. CD3+, CD8+) i svulsten korrelerer med pasientens prognose^7-9. Sannsynligvis er det slik at et aktivert immunforsvar angriper svulsten og kreftcellene, noe som hindrer svulsten fra i spre seg. Det er lenge kjent at svulster i høyre colon, som er mikrosatellitt instabile (MSI) har såkalt Crowns-lignende lymfocyttinfiltrat, noe som kan forklare hvorfor disse svulstene synes å ha bedre prognose og sjeldnere ha metastaser til lymfeknuter og andre organer. En global ekspertgruppe har nå definert kriterier for å klassifisere en «immunscore» hos pasientene¹⁰, og denne er tiltenkt å være et supplement til TNM (foreslått som Tami, for immunscore). Da scoren er enkel, reproduserbar, billig og lar seg gjennomføre på de fleste patologilaboratorier, så vil den nok kunne få raskt gjennombrudd til klinisk praksis. Tilleggsinformasjon for forskningsøyemed vil også tilfalle da forståelse av immunforsvaret er en kjerneegenskap for å bedre kunne behandle kreftpasienter, fortrinnsvis ved å la vårt eget immunforsvar nedkjempe cancercellene.

Biomarkører i serum

Fortsatt er det kun CEA (carcino-embryonalt antigen) som brukes til monitorering ved colon cancer, og som anbefales i Handlingsprogrammet for post-operativ oppfølging. Prognostisk så er det gunstig å ha fallende og helst normaliserte verdier etter reseksjon om de er forhøyet i forkant¹¹. Da cirka en tredjedel ikke har forhøyet CEA ved diagnosetidspunktet, er det en lite pålitelig markør å bruke som prognostisk verktøy.

I en stor studie (n= 17000) fra USA er det imidlertid foreslått å inkludere preoperativt CEA nivå som tillegg til TNM, da med C0 som normal verdi, og C1 som forhøyet CEA verdi¹². I denne studien ble de vist at C1-status var uavhengig statistisk signifikant og prognostisk ugunstig på tvers av stadier, og foreslått som tilleggsinformasjon i et «TNM-C» system.

Subklassifisering basert på celletyper

Stamceller antas å være kimen bak kreftutviklingen og en antar at kloner av disse ligger i svulsten og er gjenstand for både invasjon og metastasering. Flere markører er foreslått for å klassifisere stamceller (cancer stemcells, CSC) men man kan ikke være sikker på at disse virkelig er spesifikke. En gruppe¹³ har sett på et panel av markørene som er relatert til CSC (bl.a. CD44, Prominin-1, DPP4, EpCAM, ALCAM, Msi-1, ITGB1, CD24, LGR5, og ALDH1A1). Ved undersøkelse av fullblod fant de at enkelte polymorfismer i tre av genene (LGR5, CD44, og ALDH1A1) var relatert til signifikant kortere residiv-fri overlevelse i stadium II og III colon cancer. Kunnskap i feltet om stamceller og konsekvens for kreftkontroll samt nye behandlingsmetoder er et aktuelt forskningsområde hvor funn kan gi potensielt forbedret behandlingstilbud. Enn så lenge er det ikke robuste funn som umiddelbart lar seg overføre til rutinebruk i klinikken. Flere grupper har imidlertid sett på tumorutvikling med utgangspunkt i (stam-) celletyper som en mulighet for klinisk klassifisering, eller i det minste forstå tumorbiologien ved CRC bedre. 

Genpanel fra svulstvev

Paneler av gener er foreslått som prognostiske indikatorer, og for å bedre den suboptimale presisjonen som en får fra TNM systemet. To norske studier har foreslått slike panel på hhv stadium II colorectal cancer (ColoGuideEx)¹⁴ og stadium III colorectalcancer (ColoGuidePro)¹⁵.

Andre har også foreslått tilsvarende panel, slik som OncoDefender-CRC¹⁶, som er et 5-gen panel som predikerer prognose for stadium I og II colorectal cancer, i tillegg til Oncotype Dx og andre panel.

I en studie som sammenlignet fem slike foreslåtte panel (inkl. det norske ColoGuideEx) var det kun to som hadde prognostisk verdi¹⁷, nemlig Oncotype Dx og MDA114. Oncotype Dx er imidlertid ikke spesifikt konstruert for colorectalcancer (brukes også i brystkreft) og har et genutvalg som er relatert til tumorproliferasjon. Validiteten mellom de ulike genpanelene og de ulike undersøkte kohortene synes således å være et gjennomgående problem. Noe av dette kan være basert på pasientutvalg, men sannsynligvis også på inklusjon av både rektum- og coloncancer, som har vidt forskjellig biologisk og molekylær profil som nå i økende grad erkjennes¹⁸. Etter hvert som teknologien videreutvikles på dette området er det ikke utenkelig at slike multigen panel kan få bedre prediksjon og validitet og ved kommersialisering også spres til flere laboratorier for rutinemessig bruk. Data fra ColoPrint viste nylig signifikant prediksjonsverdi i stadium II coloncancer¹⁹.

«Klassiske» molekylære prognostiske markører

De best undersøkte molekylære egenskapene i colorektalcancer er de som er relatert til type genetisk instabilitet som underliggende mekanisme i kreftsvulsten. Disse deles grovt sett inn i kromosomalt instabile (CIN), mikrosatellitt instabile (MSI) og de som er epigenetisk endret/mutilerte (CIMP)^20,21. Flere har forsøkt å klassifisere svulstene inn i 3, 4, eller 5 (om man tar med de hereditære) ulike grupper basert på hvilke genetisk instabilitet som foreligger, og hvilke tilleggsmutasjoner som en eventuelt assosierer med denne. MSI er vist å være prognostisk gunstig i flere studier inkludert metaanalyser, og det samme gjelder for CIN som gruppe. Bildet kompliseres ved at ytterliggere genmutasjoner kan forekomme, noen på tvers av de molekylære subgruppene, mens andre gjerne holder seg mer karakteristisk til enkelte subgrupper. For eksempel er KRAS og BRAF mutasjoner prognostisk ugunstige, men KRAS forekommer i hovedsak i CIN svulster og BRAF både i MSI og CIMP svulster, men i varierende grad. På hele gruppenivå er derfor disse markørene mindre betydningsfulle enn de er for de mindre subgruppene. Imidlertid er det jo identifisering av prognostiske subgrupper av pasienter som trenger egen og målrettet behandling som er ønskelig, slik at vi kan komme vekk fra dagens praksis hvor man grovt deler pasienter inn i store «one-size-fits-all» kategorier og gir samme behandling til hele grupper. Med mer raffinert forståelse av tumor biologi vil bedre prognostiske verktøy kunne frembringes, for bedre behandling og økt overlevelse for pasienter med coloncancer.  

Konklusjon

Dagens TNM system er, tross utbredt bruk i klinisk rutine, kontroversielt og ikke godt nok som prognostisk og prediktivt verktøy. Spesielt i skille mellom stadium II pasienter med en ugunstig prognose (som oppfører seg som stadium III) og stadium III pasienter som har en god prognose (som oppfører seg som stadie II). Dette resulterer i betydelig under- og overbehandling i adjuvant setting i dag. Systemet kan forbedres ved bruk av alternative skåringssystem, eller ved å inkludere disse som et supplement. Et av de mest lovende er «immunoscore», foreslått som «TNM-i». Molekylær klassifisering vil være viktig for skreddersydd behandling, men forsøk på subgruppering spriker i litteraturen. Flere prognostiske genpanel er presentert som lovende, men svakheter knyttet til validitet samt kostnader hindrer utbredelse i et videre klinisk perspektiv. Stratifisering mellom colon- og rektumcancer vil være viktig for fremtidig forskning på området, da biologi og behandling skiller seg grunnleggende mellom disse to lokalisasjoner. Enn så lenge er TNM systemet, tross mangler og kontroversielle aspekter, det beste prognoseverktøyet vi har for coloncancer pasienter uten fjernmetastaser.