Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Prognostiske faktorer ved coloncancer

Prognostisk informasjon for langtidsoverlevelse etter kirurgi for coloncancer fås i dag i hovedsak fra TNM-systemet, klassifisert ut fra tumors dybdevekst (T), lymfeknute status (N) og eventuelt forekomst av fjernmetastaser (M). TNM systemet er enkelt, kanskje for enkelt. Nye revisjoner av TNM- klassifiseringen er kontroversielle. Skille mellom prognostiske grupper er også unøyaktig og derfor utforskes en rekke andre alternative prognose-faktorer hvorav enkelte omtales her.

Intro

Coloncancer har historisk sett hatt en bedre prognose enn rektumcancer. Systematisk endringer i behandlingen for rektum-cancer har endret dette, og selv om begge kreftlokalisasjoner har hatt en bedring i langtidsoverlevelse, så er 5-års relativ overlevelse nå bedre ved rektumcancer hos både kvinner og menn1. Strukturelle endringer i utredning og behandling ligger til grunn for de store fremskrittene innen rektumcancer, hvor en i samme tidsperiode har endret lite når det gjelder coloncancer utredning, kirurgi og adjuvant behandling. Flere av disse områdene dekkes imidlertid av andre tema i denne artikkelserien, så følgende vil i hovedsak dreie seg om faktorer som påvirker prognose og prediksjon av langtidsoverlevelse. 

TNM systemet

Som brukt gjennom flere år er stadieinndelingen sentral for å bestemme om pasienten skal ha adjuvant behandling eller ikke. Stadium II (uten lymfeknute metastaser; pN0) gis vanligvis ikke behandling, selv om en vet at det forekommer tilbakefall i denne gruppen. Stadium III (pN+) gis adjuvant behandling, men inkluderer nok en undergruppe som er helbredet ved kirurgi alene. TNM inndelingen fører således til en viss under- og overbehandling. Stadige revisjoner av klassifiseringen (nåværende er den 7nde og som anbefales i det norske handlingsprogrammet, se tabell) har også skapt en del frustrasjon i patologimiljøene2, spesielt der det har skapt undergrupperinger både i T- og N-kategorier (som pN1c, som ikke er lymfeknutemetastase, men satellitt tumor (tumor deposit); men hvor definisjonene for tumor deposit og lymfeknutemetastase skaper uenighet i patologimiljøene). Subgrupperinger innen stadiene har også gitt stadium II A, B og C og det samme for stadium III (A, B og C). Flere miljøer stiller seg skeptiske til denne sub-grupperingen, datagrunnlaget og validiteten til denne2. Enkelte miljøer har sogar valgt å forholde seg til 5te utgaven av TNM, som de mener er mindre kontroversiell enn de nyere 6. og 7. revisjonene. Uansett skaper det problem når man skal sammenligne studier i litteraturen, ikke minst eldre studier mot nyere, om ikke samme TNM-system er brukt. Ettersom lymfeknutestatus står så sterkt i graderingen, så foreligger det mange kontroverser knyttet til pN-status som prognostisk indikator – både av antall (skal man høste alle lymfeknutene, eller er det kun nødvendig å finne de rette?), type vurdering (vanlig mikroskopi? flere tverrsnitt med immunhistokjemisk vurdering? eller molekylære undersøkelser med PCR-teknikk?) og faktorer som påvirker disse. Detaljer og tematikk er diskutert mer omfattende i en nylig publisert artikkel3.

Andre histopatologiske markører for prognose

I et forsøk på å forbedre klassifisering av svulster etter god/dårlig prognose er andre morfologiske trekk i svulsten undersøkt med vanlig lysmikroskopi. Perinevral og/eller perivaskulær innvekst har dårligere prognose, og angis av enkelte patologiavdelinger, men brukes ikke rutinemessig i behandlingsøyemed. Subtyper av adenokarsinom, som mucinøse svulster eller svulster med signetringcelle differensiering har også dårligere prognose, men brukes heller ikke annet enn som tilleggsinformasjon eller til forskning. De finnes i det hele tatt ganske mange morfologiske trekk som hver for seg har vist å ha sammenheng med prognose, men ingen er per i dag brukt som tilleggsinformasjon i rutine diagnostikk. Tatt i betraktning at en i utstrakt grad bruker for eksempel Gleason score i klassifisering/behandling av prostata cancer, så kan det synes rart at tilsvarende egenartig tilleggsinformasjon ved hjelp av vekstmønster ikke brukes i colon cancer. Men noen gode kandidater er i så måte lovende og kan være på vei inn som tilleggsinformasjon. En av disse er «tumor budding», som er en slags forgrening eller avsed av tumorøyer i svulstens invasive front4, og som har sammenheng med svulstens biologiske oppførsel og korrelerer med molekylære faktorer som også indikerer dårligere prognose5. Problemet ligger foreløpig på enighet om definisjoner og reproduserbarhet. Prognostisk betydning synes særlig å tilfalle stadium II coloncancer, og en kan tenke seg at disse ville ha nytte av tilleggsbehandling der hvor aggressiv tumorbiologi påvises. Hva som er sikkert er at forholdet mellom tumorvev og omgivelser er av betydning6, og at nærmere forståelse av mekanismene rundt dette kan gi bedre forståelse av kreftsykdommen og nye behandlingsmuligheter. Blant et bredt panel av morfologiske og molekylære faktorer innen dette området, hvor mange er foreslått å ha uavhengig prognostisk betydning, så synes immuncellene å stå spesielt sentralt.

Tabell 1

Immunoscore

Vurdering av immunsystemet ved å kvantifisere immunresponsen i svulsten er noe som er velkjent og relatert til prognose i coloncancer. Flere studier har vist at infiltrasjon av T-celler (subtyper med bl.a. CD3+, CD8+) i svulsten korrelerer med pasientens prognose7-9. Sannsynligvis er det slik at et aktivert immunforsvar angriper svulsten og kreftcellene, noe som hindrer svulsten fra i spre seg. Det er lenge kjent at svulster i høyre colon, som er mikrosatellitt instabile (MSI) har såkalt Crowns-lignende lymfocyttinfiltrat, noe som kan forklare hvorfor disse svulstene synes å ha bedre prognose og sjeldnere ha metastaser til lymfeknuter og andre organer. En global ekspertgruppe har nå definert kriterier for å klassifisere en «immunscore» hos pasientene10, og denne er tiltenkt å være et supplement til TNM (foreslått som Tami, for immunscore). Da scoren er enkel, reproduserbar, billig og lar seg gjennomføre på de fleste patologilaboratorier, så vil den nok kunne få raskt gjennombrudd til klinisk praksis. Tilleggsinformasjon for forskningsøyemed vil også tilfalle da forståelse av immunforsvaret er en kjerneegenskap for å bedre kunne behandle kreftpasienter, fortrinnsvis ved å la vårt eget immunforsvar nedkjempe cancercellene.

Biomarkører i serum

Fortsatt er det kun CEA (carcino-embryonalt antigen) som brukes til monitorering ved colon cancer, og som anbefales i Handlingsprogrammet for post-operativ oppfølging. Prognostisk så er det gunstig å ha fallende og helst normaliserte verdier etter reseksjon om de er forhøyet i forkant11. Da cirka en tredjedel ikke har forhøyet CEA ved diagnosetidspunktet, er det en lite pålitelig markør å bruke som prognostisk verktøy.

I en stor studie (n= 17000) fra USA er det imidlertid foreslått å inkludere preoperativt CEA nivå som tillegg til TNM, da med C0 som normal verdi, og C1 som forhøyet CEA verdi12. I denne studien ble de vist at C1-status var uavhengig statistisk signifikant og prognostisk ugunstig på tvers av stadier, og foreslått som tilleggsinformasjon i et «TNM-C» system.

Subklassifisering basert på celletyper

Stamceller antas å være kimen bak kreftutviklingen og en antar at kloner av disse ligger i svulsten og er gjenstand for både invasjon og metastasering. Flere markører er foreslått for å klassifisere stamceller (cancer stemcells, CSC) men man kan ikke være sikker på at disse virkelig er spesifikke. En gruppe13 har sett på et panel av markørene som er relatert til CSC (bl.a. CD44, Prominin-1, DPP4, EpCAM, ALCAM, Msi-1, ITGB1, CD24, LGR5, og ALDH1A1). Ved undersøkelse av fullblod fant de at enkelte polymorfismer i tre av genene (LGR5, CD44, og ALDH1A1) var relatert til signifikant kortere residiv-fri overlevelse i stadium II og III colon cancer. Kunnskap i feltet om stamceller og konsekvens for kreftkontroll samt nye behandlingsmetoder er et aktuelt forskningsområde hvor funn kan gi potensielt forbedret behandlingstilbud. Enn så lenge er det ikke robuste funn som umiddelbart lar seg overføre til rutinebruk i klinikken. Flere grupper har imidlertid sett på tumorutvikling med utgangspunkt i (stam-) celletyper som en mulighet for klinisk klassifisering, eller i det minste forstå tumorbiologien ved CRC bedre. 

Genpanel fra svulstvev

Paneler av gener er foreslått som prognostiske indikatorer, og for å bedre den suboptimale presisjonen som en får fra TNM systemet. To norske studier har foreslått slike panel på hhv stadium II colorectal cancer (ColoGuideEx)14 og stadium III colorectalcancer (ColoGuidePro)15.

Andre har også foreslått tilsvarende panel, slik som OncoDefender-CRC16, som er et 5-gen panel som predikerer prognose for stadium I og II colorectal cancer, i tillegg til Oncotype Dx og andre panel.

I en studie som sammenlignet fem slike foreslåtte panel (inkl. det norske ColoGuideEx) var det kun to som hadde prognostisk verdi17, nemlig Oncotype Dx og MDA114. Oncotype Dx er imidlertid ikke spesifikt konstruert for colorectalcancer (brukes også i brystkreft) og har et genutvalg som er relatert til tumorproliferasjon. Validiteten mellom de ulike genpanelene og de ulike undersøkte kohortene synes således å være et gjennomgående problem. Noe av dette kan være basert på pasientutvalg, men sannsynligvis også på inklusjon av både rektum- og coloncancer, som har vidt forskjellig biologisk og molekylær profil som nå i økende grad erkjennes18. Etter hvert som teknologien videreutvikles på dette området er det ikke utenkelig at slike multigen panel kan få bedre prediksjon og validitet og ved kommersialisering også spres til flere laboratorier for rutinemessig bruk. Data fra ColoPrint viste nylig signifikant prediksjonsverdi i stadium II coloncancer19.

Figuren er kun ment som illustrasjon og representerer ikke TNM klassifiseringen.

«Klassiske» molekylære prognostiske markører

De best undersøkte molekylære egenskapene i colorektalcancer er de som er relatert til type genetisk instabilitet som underliggende mekanisme i kreftsvulsten. Disse deles grovt sett inn i kromosomalt instabile (CIN), mikrosatellitt instabile (MSI) og de som er epigenetisk endret/mutilerte (CIMP)20,21. Flere har forsøkt å klassifisere svulstene inn i 3, 4, eller 5 (om man tar med de hereditære) ulike grupper basert på hvilke genetisk instabilitet som foreligger, og hvilke tilleggsmutasjoner som en eventuelt assosierer med denne. MSI er vist å være prognostisk gunstig i flere studier inkludert metaanalyser, og det samme gjelder for CIN som gruppe. Bildet kompliseres ved at ytterliggere genmutasjoner kan forekomme, noen på tvers av de molekylære subgruppene, mens andre gjerne holder seg mer karakteristisk til enkelte subgrupper. For eksempel er KRAS og BRAF mutasjoner prognostisk ugunstige, men KRAS forekommer i hovedsak i CIN svulster og BRAF både i MSI og CIMP svulster, men i varierende grad. På hele gruppenivå er derfor disse markørene mindre betydningsfulle enn de er for de mindre subgruppene. Imidlertid er det jo identifisering av prognostiske subgrupper av pasienter som trenger egen og målrettet behandling som er ønskelig, slik at vi kan komme vekk fra dagens praksis hvor man grovt deler pasienter inn i store «one-size-fits-all» kategorier og gir samme behandling til hele grupper. Med mer raffinert forståelse av tumor biologi vil bedre prognostiske verktøy kunne frembringes, for bedre behandling og økt overlevelse for pasienter med coloncancer.  

Konklusjon

Dagens TNM system er, tross utbredt bruk i klinisk rutine, kontroversielt og ikke godt nok som prognostisk og prediktivt verktøy. Spesielt i skille mellom stadium II pasienter med en ugunstig prognose (som oppfører seg som stadium III) og stadium III pasienter som har en god prognose (som oppfører seg som stadie II). Dette resulterer i betydelig under- og overbehandling i adjuvant setting i dag. Systemet kan forbedres ved bruk av alternative skåringssystem, eller ved å inkludere disse som et supplement. Et av de mest lovende er «immunoscore», foreslått som «TNM-i». Molekylær klassifisering vil være viktig for skreddersydd behandling, men forsøk på subgruppering spriker i litteraturen. Flere prognostiske genpanel er presentert som lovende, men svakheter knyttet til validitet samt kostnader hindrer utbredelse i et videre klinisk perspektiv. Stratifisering mellom colon- og rektumcancer vil være viktig for fremtidig forskning på området, da biologi og behandling skiller seg grunnleggende mellom disse to lokalisasjoner. Enn så lenge er TNM systemet, tross mangler og kontroversielle aspekter, det beste prognoseverktøyet vi har for coloncancer pasienter uten fjernmetastaser.

Litteratur

  1. Nedrebø BS, Søreide K, Eriksen MT, et al. Survival effect of implementing national treatment strategies for curatively resected colonic and rectal cancer. The British journal of surgery. May 2011;98(5):716-723.
  2. Nagtegaal ID, Quirke P, Schmoll HJ. Has the new TNM classification for colorectal cancer improved care? Nature reviews. Clinical oncology. Feb 2012;9(2):119-123.
  3. Veen T, Nedrebø BS, Stormark K, Søreide JA, Kørner H, Søreide K. Qualitative and Quantitative Issues of Lymph Nodes as Prognostic Factor in Colon Cancer. Digestive surgery. Apr 10 2013;30(1):1-11.
  4. Mitrovic B, Schaeffer DF, Riddell RH, Kirsch R. Tumor budding in colorectal carcinoma: time to take notice. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. Oct 2012;25(10):1315-1325.
  5. Lugli A, Karamitopoulou E, Zlobec I. Tumour budding: a promising parameter in colorectal cancer. British journal of cancer. May 22 2012;106(11):1713-1717.
  6. Huijbers A, Tollenaar RA, v Pelt GW, et al. The proportion of tumor-stroma as a strong prognosticator for stage II and III colon cancer patients: validation in the VICTOR trial. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. Jan 2013;24(1):179-185.
  7. Lee WS, Park S, Lee WY, Yun SH, Chun HK. Clinical impact of tumor-infiltrating lymphocytes for survival in stage II colon cancer. Cancer. Nov 15 2010;116(22):5188-5199.
  8. Sinicrope FA, Rego RL, Ansell SM, Knutson KL, Foster NR, Sargent DJ. Intraepithelial effector (CD3+)/regulatory (FoxP3+) T-cell ratio predicts a clinical outcome of human colon carcinoma. Gastroenterology. Oct 2009;137(4):1270-1279.
  9. Pages F, Berger A, Camus M, et al. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer. The New England journal of medicine. Dec 22 2005;353(25):2654-2666.
  10. Galon J, Mlecnik B, Bindea G, et al. Towards the introduction of the » in the classification of malignant tumours. The Journal of pathology. Jan 2014;232(2):199-209.
  11. Lee WS, Baek JH, Kim KK, Park YH. The prognostic significant of percentage drop in serum CEA post curative resection for colon cancer. Surgical oncology. Mar 2012;21(1):45-51.
  12. Thirunavukarasu P, Sukumar S, Sathaiah M, et al. C-stage in colon cancer: implications of carcinoembryonic antigen biomarker in staging, prognosis, and management. Journal of the National Cancer Institute. Apr 20 2011;103(8):689-697.
  13. Gerger A, Zhang W, Yang D, et al. Common cancer stem cell gene variants predict colon cancer recurrence. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. Nov 1 2011;17(21):6934-6943.
  14. Agesen TH, Sveen A, Merok MA, et al. ColoGuideEx: a robust gene classifier specific for stage II colorectal cancer prognosis. Gut. Nov 2012;61(11):1560-1567.
  15. Sveen A, Agesen TH, Nesbakken A, et al. ColoGuidePro: a prognostic 7-gene expression signature for stage III colorectal cancer patients. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. Nov 1 2012;18(21):6001-6010.
  16. Lenehan PF, Boardman LA, Riegert-Johnson D, et al. Generation and external validation of a tumor-derived 5-gene prognostic signature for recurrence of lymph node-negative, invasive colorectal carcinoma. Cancer. Nov 1 2012;118(21):5234-5244.
  17. Park YY, Lee SS, Lim JY, et al. Comparison of prognostic genomic predictors in colorectal cancer. PloS one. 2013;8(4):e60778.
  18. Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, et al. Assessment of colorectal cancer molecular features along bowel subsites challenges the conception of distinct dichotomy of proximal versus distal colorectum. Gut. Jun 2012;61(6):847-854.
  19. Maak M, Simon I, Nitsche U, et al. Independent validation of a prognostic genomic signature (ColoPrint) for patients with stage II colon cancer. Annals of surgery. Jun 2013;257(6):1053-1058.
  20. Hagland HR, Berg M, Jolma IW, Carlsen A, Søreide K. Molecular Pathways and Cellular Metabolism in Colorectal Cancer. Digestive surgery. Apr 10 2013;30(1):12-25.
  21. Berg M, Søreide K. Genetic and epigenetic traits as biomarkers in colorectal cancer. International journal of molecular sciences. 2011;12(12):9426-9439.