Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Kirurgisk behandling av GIST

Sjelden tumor med økende oppmerksomhet.

Gastrointestinal stromal tumor (GIST) er en sjelden type svulst i fordøyelseskanalen. Like fullt er den en nyttig modell for forståelse av moderne onkologisk behandling. Et Pubmed-søk etter «gastrointestinal stromal tumor» for perioden 1991-2001 gir 79 treff, mens det for den siste tiårsperioden fram til 2010 er 1399 treff. Denne store økningen skyldes nok først og fremst en større oppmerksomhet rundt denne svulstsykdommen på bakgrunn av en ny og bedre forståelsen tumorbiologien og dermed også nye muligheter for nye behandlingstrategier. De nye fremskritt innen diagnostikk, klassifisering og behandling av gastrointestinale stromale tumorer har bidratt til utarbeidelse av flere nasjonale og internasjonale retningslinjer for utredning og behandling. I den følgende framstillingen har vi i særlig grad støttet oss til retningslinjene utgitt av European Society for Medical Oncology (ESMO)[1] og National Comprehensive Cancer Network (NCCN)[2].

Tabell 1

Hva er GIST?
Disse spesielle svulstene antas å utgå fra forløperceller til Cajal&#39s interstitielle celler. De kjennetegnes av en aktiverende mutasjon i genene som koder for tyrosinkinase reseptoren KIT (80-95%) eller PDGFRA (5%), som er drivkraft i celleproliferasjonen i svulstene [3]. GIST kan forekomme i hele fordøyelseskanalen, men er hyppigst i ventrikkel (60%) og tynntarm (30%). Slike svulster er i sjeldne tilfeller diagnostisert i mesenteriet, omentet og retroperitoneum.

Forekomst
GIST er de vanligste mesenchymale svulstene i fordøyelseskanalen, men utgjør likevel < 1 prosent av svulstene der. Incidensen oppgis å være mellom 5-20 pr million, og det er ingen sikker kjønnsforskjell. Ved diagnosetidspunkt er de fleste pasienter i 60-årene, og GIST er svært sjelden hos pasienter yngre enn 30 år.

Behandling før og nå
Før den kliniske effekten av tyrosinkinase-hemmere ble beskrevet i 2001[4], var kirurgi eneste effektive behandlingsalternativ. Svulstene er resistente mot konvensjonell kjemoterapi og oftest uegnet for radioterapi. Behandlingsresultatene var tidligere nokså lite oppløftende; – pasienter kunne ikke opereres eller de fikk residiv av sykdommen etter kirurgi. Femårs overlevelse ved lokalisert sykdom var omkring 50% og ved metastatisk sykdom eller residiv var median overlevelse 9-23 måneder.

KIT tyrosinkinasehemmeren imatinib mesylat (Glivec®) har vært standard førstelinje medikamentell behandling av ikke-resektabel eller metastatisk GIST siden 2001. En sentral studie har vist komplett eller partiell responsrate hos 68% av pasientene, med klinisk gevinst hos 84%, og median 24 mnd til sykdomsprogresjon, og en total overlevelse på median 57 mnd [5]. De gode behandlingsresultatene ved avansert sykdom har ført til studier for å evaluere tyrosinkinasehemmere som (neo-)adjuvant behandling til kirurgi.

Prognostiske faktorer
Til tross for tilsynelatende effektiv kirurgisk behandling er recidivrisikoen relativt høy, avhengig av ulike tumorkarakteristika. Prognostiske faktorer for å selektere pasienter som vil kunne ha nytte av neoadjuvant eller adjuvant behandling vil derfor være viktig.

Tumorstørrelse, mitosetall og lokalisering er de viktigste prognostiske parametre for primær GIST. Risikovurderingene er basert på resultater fra retrospektive studier. Det er uavklart om mutasjonsstatus kan gi prognostisk informasjon, og om denne analysen derfor bør brukes i rutinediagnostikk. Pasienter med R0-reseksjon (makro- og mikroskopisk frie kanter) har signifikant lengre overlevelse enn de som ikke blir operert radikalt. Tumorruptur, enten spontan eller i forbindelse med kirurgi, er forbundet med svært høy risiko for peritoneale metastaser, helt uavhengig av andre prognostiske faktorer. NIH Consensus Risk Classification baserer seg på tumorstørrelse og mitosetelling. Høyrisiko-gruppen har mye dårligere prognose enn de andre, mens lav og svært lav risiko er assosiert med god prognose[6]. AFIP-klassifiseringen (Armed Forces Institute of Pathology) tar i tillegg hensyn til at anatomisk lokalisering har betydning for residivrisiko og metastaseringspotensiale [7]. Generelt gir GIST i ventrikkel bedre prognose enn de øvrige. I den siste utgaven av UICC&#39s (Union for International Cancer Control) TNM-klassifisering (7th Edition, 2010) er det for første gang et eget klassifiserings- og stagingsystem for GIST. Dette likner til forveksling på AFIP-systemet (Tabell 1).

De fleste residiv og metastaser finnes i lever og peritoneum. Lymfeknutemetastaser, metastaser til lunger eller til andre ekstraperitoneale organer er sjeldent forkommende.

Klinikk
GIST kan presentere seg på mange måter, som akutt abdomen hos pasient med tumorruptur, ileus, eller i form av diffuse abdominalsmerter, kvalme eller slapphet på grunn av anemi. En del svulster gir ingen symptomer og påvises tilfeldig ved laparotomi/-skopi, endoskopi eller radiologiske undersøkelser, eventuelt først ved obduksjon.

Figur 1. Hvis < 10% risiko for residiv brukes som grense for ikke å anbefale adjuvant behandling og > 30% risiko for residiv som grense for å anbefale adjuvant behandling, gjenstår en gruppe som krever særlig grundig individuell vurdering.

Utredning
Utredning ved mistanke om GIST omfatter anamnese, klinisk undersøkelse, orienterende blodprøver, gastroskopi med eller uten EUS (ventrikkel/duodenum), CT (røntgen) thorax, CT abdomen og bekken med kontrast (førstevalg i utredning og oppfølging), og/eller MR eller ul med kontrast. PET-CT anbefales ikke i den rutinemessige primærutredningen. ESMO anbefaler biopsier av større lesjoner, særlig hvis kirurgi ville innebære multivisceral reseksjon, og fortrinnsvis EUS-veiledet, evt. UL- eller CT-veiledet. Dette for å unngå unødvendig kirurgi (for eksempel ved lymfom, mesenterisk fibromatose) eller for vurdering av neoadjuvant behandling. Risiko for peritoneal utsæd er liten ved god teknikk, men svulstene kan være skjøre og lettblødende.

Kirurgi uten forutgående biopsi er et alternativ, særlig ved et begrenset inngrep. Biopsi er oftest tilstrekkelig ved åpenbar metastatisk sykdom, slik at diagnostisk laparotomi kan unngås. Histologisk diagnostikk bygger på morfologi (inkl. størrelse og mitoser/50 HPF) og immunhistokjemi (CD117 og evt. DOG1). ESMO anbefaler, i motsetning til NCCN, rutinemessig mutasjonsanalyser også ved primære svulster. Det er enighet om å anbefale mutasjonsanalyser i de fleste tilfeller ved avansert sykdom.

Pasienter med GIST bør bli vurdert og behandlet i et tverrfaglig samarbeid mellom spesialister (kirurg, onkolog, radiolog, patolog) med nødvendig kompetanse innen sarkomer eller gastrointestinale svulster.

Figur 2. Et forslag til oppfølging etter kirurgisk behandling av begrenset GIST sykdom.

Behandling av begrenset sykdom
Standard behandling av lokalisert primær GIST består i en fullstendig kirurgisk tumoreksisjon der intakt pseudokapsel og frie mikroskopiske kanter er målet [9]. Reseksjon av klinisk upåfallende lymfeknuter er ikke nødvendig. Tumor må behandles varsomt for å unngå blødning og ruptur. Ofte er de intraoperative forhold bedre enn den preoperative bildediagnostikken skulle tilsi, da tumor gjerne kan løftes vekk fra omkringliggende organer. Hvis tumor derimot er adherent til disse, kan det være nødvendig med reseksjon av omliggende vev/organer en bloc. Ved R1-reseksjon (makroskopisk, men ikke mikroskopisk frie kanter) kan rereseksjon vurderes, forutsatt at vevsområdet med ufri kant kan lokaliseres, og at et nytt inngrep kan gjennomføres med akseptabel risiko for pasienten. Det er imidlertid lite vitenskapelig evidens for denne tilnærmingen. Observasjon eller adjuvant imatinib kan i slike tilfeller være alternative strategier.

Det er publisert pasientserier med laparoskopisk reseksjon av svulster fra 0,3 til 12,5 cm. Det rapporteres gode resultater ved laparoskopisk kilereseksjon av GIST, hovedsakelig i ventrikkel. Det er sparsomt med oppfølgingsdata. Per- og postoperative komplikasjonsrater ligger omkring 7%, hyppigst ved svulster på bakveggen og i den gastroøsofageale overgangen (for eksempel suturinsuffisiens og stenose). Vanlige prinsipper for onkologisk kirurgi må følges også ved laparoskopi. Laparoskopi frarådes hos pasienter med store eller vanskelig tilgjengelige svulster.

Små svulster
Små GIST (<2 cm) er vanligere enn tidligere antatt, spesielt i ventrikkelen. Den kliniske betydningen av disse oftest tilfeldig påviste lesjonene er usikker. Risiko for metastaser eller tumorrelatert død synes relativt lav. ESMO anbefaler endoskopisk ultralyd (størrelse, avgrensning, ekkomønster) og oppfølging (først etter for eksempel 3 mnd, deretter evt. med lengre intervall). Kliniske symptomer eller tumorvekst styrker indikasjon for eksisjon. Alternativ er biopsi, og ved påvist GIST eksideres tumor. Hvis tumor tilhører lav risiko kategorien, kan man i samråd med pasienten velge å kontrollere uten reseksjon.

Øsofagus
Små svulster i øsofagus kan behandles med lokal reseksjon, hvis frie reseksjonskanter kan oppnås. Enukleasjon er ikke adekvat. Det er viktig å differensiere GIST fra leiomyom (som er mye vanligere i øsofagus). Ved store svulster og svulster nær den gastroøsofageale overgang vil det være aktuelt å vurdere for neoadjuvant behandling før øsofagektomi. Hos høyrisiko pasienter med distale svulster kan reseksjon a.m. Merendino (vagus-sparende segmental reseksjon og jejunal interposisjon) være aktuelt.

Ventrikkel
Små svulster er omtalt ovenfor. De kan observeres eller fjernes, eventuelt med laparoskopisk kilereseksjon, eventuelt med intraoperativ gastroskopi/EUS. Små svulster i gastroøsofageal-overgangen behandles ofte med åpen reseksjon («cut and sew») og lukning over bougie. For større svulster kan Merendinos prosedyre være aktuell. Lokalavansert GIST i gastroøsofageal-overgangen bør vurderes for neoadjuvant behandling. Kirurgiske behandling vil vanligvis bety øsofagogastrektomi. Lesjoner i fundus og langs curvatura major vil som regel kunne behandles med laparoskopisk kile- eller «sleeve»-reseksjon. Svulster i antrum må ofte fjernes med distal ventrikkelreseksjon fremfor «cut and sew» på grunn av risiko for stenose.

Duodenum
Svulster < 10 mm som er lokalisert mer enn 2 cm fra papilla Vateri kan kilereseceres. Ved svulster i tredje og fjerde del av duodenum kan det gjøres segmentreseksjon. Pankreatoduodenektomi er aktuelt ved større svulster lokalisert i første og andre del av duodenum. Neoadjuvant behandling bør drøftes og vurderes.

Tynntarm
Ved GIST i tynntarm kan det gjøres segmentreseksjon uten lymfeknute-disseksjon. Små svulster kan ofte fjernes med laparoskopisk tilgang.

Tykktarm
Ved GIST i kolon kan det også gjøres segmentreseksjon uten lymfeknutedisseksjon.

Rektum
Transanal reseksjon kan være et alternativ ved svulster < 3 cm som har en begrenset ekstrarektal vekst. Store GIST i bekkenet, særlig nær analplanet, kan med fordel vurderes for neoadjuvant behandling med imatinib. Kirurgisk reseksjon gjennom en lokal bakre eller fremre tilgang kan være hensiktsmessig.

Fig 1ab

Neoadjuvant behandling
Neoadjuvant behandling kan være aktuelt hos pasienter hvor det er tvil om lokal resektabilitet på grunn av tumorstørrelse eller tumorlokalisasjon (særlig ved den gastroøsofageale overgang og i rectum). Behandlingen gis først og fremst for å redusere tumorvolum. I tillegg er behandlingen rettet mot eventuelle mikrometastaser. Cytoreduktiv behandling med imatinib, som anbefalt i retningslinjer fra ESMO og NCCN, kan bidra til å oppnå en R0-reseksjon og kan muliggjøre organsparende kirurgi [10]. Retningslinjene inneholder ingen konkrete råd om seleksjon av pasienter eller behandlingens varighet. Cytoreduksjon kan også være aktuelt ved økt risiko for blødning eller tumorruptur. Generelt ser en maksimal tumorrespons (definert som ingen videre regress mellom to påfølgende CT-undersøkelser) i løpet av 6-12 måneder, men det er ikke alltid nødvendig å vente på maksimal effekt før kirurgi. Behandlingsrespons kan ofte evalueres med CT eller PET etter få uker, slik at kirurgi ikke utsettes unødig hos ikke-respondere[11].

Adjuvant behandling
De gode behandlingsresultatene ved disseminert sykdom har ført til studier av tyrosinkinasehemmere som adjuvans til kirurgi ved lokalisert GIST. Det foreligger ennå ingen endelige overlevelsesdata fra disse studiene. En randomisert, placebokontrollert studie av imatinib i ett år etter makroskopisk radikal reseksjon (R0/R1) av lokalisert GIST > 3 cm har vist at behandlingen øker 1-års residivfri overlevelse [12].

Basert på denne studien ble imatinib 400 mg daglig godkjent for adjuvant bruk ved svulster > 3 cm. Det ble ikke gitt noen anbefaling om behandlingsvarighet. ESMO nevner adjuvant imatinib som en mulighet hos pasienter med betydelig risiko for residiv (basert på risikovurdering og mutasjonsanalyse) og da i ett år. NCCN anbefaler imatinib som et alternativ til observasjon i minst ett år etter komplett reseksjon hos pasienter med intermediær eller høy risiko GIST. Et forslag til praktisk tilnærming er gitt i Figur 1[10].

Oppfølging etter kirurgisk behandling av begrenset sykdom
Ingen har studert hvordan oppfølgingen etter kurativ reseksjon best kan legges opp. Pasienter med høy risiko får gjerne tilbakefall innen 2-3 år, mens de med lav risiko (i sjeldne tilfeller) kan få tilbakefall senere. Et forslag til oppfølging er gitt i Figur 2.

Figur 3. Behandling av utbredt GIST.

Behandling av utbredt sykdom
For pasienter med lokalavansert inopera
el eller metastatisk sykdom er imatinib 400 mg daglig anbefalt behandling. Det gjelder også for pasienter som har fått fjernet alle metastaser. Pasienter med mutasjon i exon 9 har mindre effekt av standard dose imatinib og bør få 800 mg daglig. Behandlingen kontinueres på ubestemt tid, behandlingsavbrudd fører til rask tumorprogresjon hos de aller fleste, også etter vellykket metastasekirurgi [13]. Radikaloperasjon av metastatisk sykdom har gitt gode resultater hos pasienter med respons på imatinib, men det gjenstår å se om det skyldes kirurgi eller pasientseleksjon. Ellers kan kirurgi og/eller andre modaliteter (for eksempel radiofrekvensablasjon, leverarterie-embolisering) vurderes på individuelt grunnlag. Kirurgi ved progredierende sykdom har ikke vært vellykket, men kirurgi ved fokal progresjon har gitt samme progresjonsfrie intervall som annenlinjes behandling med sunitinib og kan være et palliativt alternativ.
Ved sykdomsprogresjon med imatinib 400 mg/dag er det anbefalt å doble dosen (unntatt ved enkelte mutasjoner). Det er viktig å utelukke falsk progresjon bedømt radiologisk eller dårlig pasientmedvirkning. Sunitinib, en annen TKI for KIT, er godkjent ved resistens eller intoleranse for imatinib og er andre linjes behandling for pasienter med sykdomsprogresjon. Ved progresjon på sunitinib bør en vurdere inklusjon i kliniske studier (Figur 3).

Konklusjon
Optimal utredning, klassifisering og behandling av GIST krever tett tverrfaglig samarbeid mellom kompetente spesialister og forutsetter god kommunikasjon med den det gjelder: pasienten.

Referanser
1. Casali PG, Blay JY. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21: 98-102.
2. Demetri GD et al. NCCN Task Force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors. J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: S1-41.
3. Hirota S et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998; 279: 577-80.
4. Joensuu H et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001; 344 : 1052-6.
5. Blanke CD et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008; 26: 626-32.
6. Fletcher CD et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol 2002; 33: 459-65.
7. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006; 23: 70-83.
8. Agaimy A. Gastrointestinal stromal tumors (GIST) from risk stratification systems to the new TNM proposal: more questions than answers? A review emphasizing the need for a standardized GIST reporting. Int J Clin Exp Pathol 2010; 3: 461-71.
9. Gervaz P, Huber O, Morel P. Surgical management of gastrointestinal stromal tumours. Br J Surg 2009; 96: 567-78.
10. Hohenberger P, Eisenberg B. Role of surgery combined with kinase inhibition in the management of gastrointestinal stromal tumor (GIST). Ann Surg Oncol 2010; 17: 2585-600.
11. Choi H et al. Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria. J Clin Oncol 2007; 25: 1753-9.
12. Dematteo RP et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009. 373: 1097-104.
13. Blay, J.Y., et al., Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors comparing interruption versus continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group. J Clin Oncol 2007. 25: 1107-13.