Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Cytoreduktiv kirurgi og intraoperativ cellegift

CRC og HIPEC ved carcinomatose er økende i Norge.

Behandlingen av peritoneal carcinomatose har endret seg fra palliasjon til en aggressiv, aktiv kirurgisk håndtering. Behandlingen gis i Norge på Radiumhospitalet som ny landsfunksjon (L-OUS-22). Virksomheten ble startet med modellsykdommen pseudomyxoma peritonei i 1994 og har fortsatt med carcinomatose fra colorectal cancer og abdominalt mesoteliom de siste årene. I 2010 ble 60 pasienter operativt vurdert, og komplett prosedyre i form av maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) og varm cellegift i buken (HIPEC) ble utført hos 36. Femårs overlevelse ved operabel carcinomatose er 30-50 %. Resultatene er best for primær carcinomatose, ikke etter svikt av kjemoterapi. Systematisk “second look” hos yngre kan være indisert etter behandling for Carcinomatose uten HIPEC, ved ovarial metastaser og ved tumorperforasjon under et ellers radikalt inngrep.

 

Bilde 1. Buk med uttalt pseudomyxoma peritonei.

 

Carcinomatose
Hyppighet
Peritoneal carcinomatose er en gruppe av stadium IV colorektal kreft og forekommer synkront hos ca. 10 % av primær pasientene. Ved recidiv av sykdom utvikler omtrent 25% carcinomatose (1). Opptil halvparten av pasientene er uten samtidige systemiske metastaser (2). Sannsynligvis bør 3 % av pasienter med colorectal cancer vurderes for behandlingen (ca. 100/ år i Norge). Volumet er økende og pasientene kommer fra alle helseregioner.

Klassifikasjon av utbredelse/peritoneal cancer index (PCI)
Peritoneal carcinomatose kan variere fra nærmest mikroskopiske forandringer til store mengder mucinøst, interperitonealt tumorvev. Det er viktig å ha et godt klassifiseringssystem. Etter Sugarbaker inndeles buken i 9 regioner og tynntarmen i 4 4 regioner. I hvert av de 13 områdene anføres lesjonsstørrelser i en tallskala fra 0 til 3. Det regnes ut en Peritoneal Carcinomatosis Index (PCI) som er summen av lesjonsstørrelsene fra alle områder (0-39).

Klassifikasjon av kirurgisk resultat/ grad av cytoreduksjon
Det finnes flere klassifiseringssystemer. Noen angir full kirurgisk radikalitet (R0) som er ensbetydende med at alt synlig tumorvev er fjernet. En annen mye brukt inndeling angir kirurgisk cytoreduksjon som CC-0 dersom det ikke er noe tilbake, CC-1 dersom største gjenværende tumor er mindre enn 2,5 mm, CC-2 opp til 2,5 cm og CC-3 større gjenværende lesjon. Bakgrunnen for inndelingen er at kjemoterapi skal kunne diffundere 2-3 mm inn i vevet.

 

Bilde 2. Primærlesjon av pseudomyxom (DPAM).

 

Spredningsmønster
Fordelingen av frie kreftceller i abdominalkaviteten er dels utsatt for tyngdekraften og dels følger de strømningene i peritonealvæsken:
• Tyngdekraften gir ansamling av celler i bekkenet med vekst på peritoneum i overgangsfolden på rektum/uterus/ovarier/blære.
• Væskestrømmen resorberes særlig på diafragma, på det store og lille oment og paracolisk. Celler under diafragma fester seg også lett på lever, galleblære og milt. Tumorvev på det lille oment gir ofte overvekst på ventrikkelens antrum.

Dokumentasjon av behandlingen
Median overlevelse ubehandlet ved carcinomatose er ca 6 måneder. Ved moderne systemisk kjemterapi kan en flytte denne grensen til ca 2 år. Et fransk senter sammenliknet CRS-HIPEC med systemisk kjemoterapi/ og evt. palliativ kirurgi med Oxaliplatin i en retrospektiv studie og fant en median overlevelse på 23.9 mnd i standard gruppen og 62.7 mnd i CRS-HIPEC gruppen etter (CC-0). De tilsvarende 5-års overlevelsestall var 13 % og 51 % (3).

I en randomisert studie fra 2003 mellom peritonektomi med HIPEC og onkologisk behandling var median overlevelse etter peritonektomi cirka 22 mnd. og ved onkologisk behandling 12 mnd (4). Tre faktorer er funnet å være viktige for overlevelse: tumor differensiering, PCI og grad av cytoreduksjon (5;6). Antall organreseksjoner er ikke funnet å bety noe for overlevelse (7).

 

Regioner og score til bruk ved utregning av Peritoneal Carcinomatosis Index.

 

Maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS)
• Ved påvisning av carcinomatose under primæroperasjon av tykk- og endetarmskreft på eget sykehus anbefales at primærtumor fjernes, men at det gjøres minst mulig utløsning av carcinomatøse forandringer.
• Resultatene er best om pasienten henvises når carcinomatose påvises, og ikke etter at kjemoterapi har sviktet.
• Systematisk “second-look” hos yngre kan være indisert 6-12 mnd. etter kirurgi for carcinomatose uten HIPEC, ved ovarial metastasering og ved tumorperforasjon. Ofte gis 6 mnd. systemisk kjemoterapi etterfulgt av observasjon før CRS-HIPEC.

Prinsippet ved den kirurgiske behandlingen er å fjerne all peritoneum parietale med synlig tumor. På tarmen kan små tumorfoci brennes vekk med diatermi. Ved større affeksjon må tarmsegmentet fjernes. En opererer i region for region i buken og fjerner alt synlig tumorvev. Normal peritoneum røres ikke. En starter gjerne med omentectomi. Deretter gjøres ofte endelig kirurgi i bekkenet med peritonectomi og reseksjon av rectum og genitalia interna ved behov. Reseksjon av peritoneum i flanker og behov for colonkirurgi vurderes. Deretter vurderes reseksjon av peritoneum på diafragmakupler, galleblære og milt. Totalt inngrep tar ofte 6-8 timer før etterfølgende HIPEC. Reoperasjoner på grunn av infeksjoner, tarmslyng eller lekkasje kan bli nødvendig.

 

Bilde 3. Carcinomatoseknuter på lever.

 

Etterfølgende hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC)
Dersom en oppnår maksimal cytoreduksjon (CC 0-1) gis det hyperterm intraoperativ intraperitoneal cytostatika-behandling (HIPEC) enten som direkte fortsettelse av operasjonen eller kort tid seinere. Ved Radiumhospitalet brukes en semilukket teknikk i et lukket kammer med tilgang til åpen buk gjennom en laparoskopisk geleport. Det brukes en perfusjonskrets koplet til en perfusjonsmaskin, sentrifugal pumpe, flowmeter og en varmeveksler med temperatur-regulator.

Ved å administrere cytostatika intraperitonealt kan konsentrasjonen i skyllevæsken økes i forhold til om det ble gitt intravenøst. For å forsterke effekten av cytostatika varmes denne opp slik at væsken i bukhulen holder 41-42 °C. Ved Radiumhospitalet brukes Mitomycin C vanligvis ved perfusjonen. Det doseres etter kroppsoverflate, 35 mg/m2, maks 70 mg. 50 % av dosen settes i perfusjonskretsen når temperaturen intraabdominalt passerer 40 °C, deretter 25 % etter 30 minutter og resterende 25 % etter 60 minutter. Perfusjonen stoppes etter 90 minutter. Vanlig flow er 3-4 l/ minutt. Prosedyren øker operasjonstiden med vel 3 timer.

Eksklusjonskriterier
• sentrale glandelmetastaser etter utredning ved bruk av CT, MR, evt. PET eller laparoskopi
• ikke-resektable organmetastaser
• generell carcinomatose på større avsnitt av tynntarmen
• Peritoneal Cancer Index (PCI) (8) bør ikke være over 20-25
• alder over 75 år (individuell vurdering)
• betydelig komorbiditet
• tumorprogresjon på pågående kjemoterapi
• behandlingen forutsetter at hele bukhulen lar seg visualisere peroperativt
• signettring-celledifferensiering er forbundet med dårlig prognose

 

Bilde 4. Forfatterne under HIPEC.

 

Pseudomyxoma peritonei
Pseudomyxoma peritonei (PMP) er en malign tilstand i appendix vermiformis karakterisert av mucinøs ascites og peritoneale mucinøse implantater. Den forekommer hos ca. 10 pasienter årlig i Norge. Tilstanden diagnostiseres dels ved kirurgiske avdelinger og dels ved gynekologiske avdelinger under bilde av ovarialtumor. Sykdommens naturlige forløp er langsom progre-sjon til død pga. følgetilstander av høyt abdominaltrykk. Tradisjonelt har tilstanden blitt behandlet med repeterte intervall-“debulkinger” for palliasjon, med økende risiko for komplikasjoner ved hvert påfølgende inngrep og med begrenset mulighet for langtidsoverlevelse og uten helbredelse (9). Sykdommen deles histologisk inn i disseminert peritoneal adenomucinose (DPAM) og peritoneal mucinøs karsinomatose (PMCA). I et institusjonsmateriale fra Radiumhospitalet er 10-årsoverlevelsen ved DPAM 85 % og ved PMCA 46 %. Det finnes også en intermediær form (10).

 

Bilde 5. Perfusjonist Thore Pedersen under HIPEC. Bilde 6. Uttalte tumormasser i oment (PMCA).

 

Det kliniske bildet ved pseudomyxoma peritonei er vanligvis økende abdominalomfang og påvisning av slim i buken, “jelly belly”. Men sykehistorie som akutt blindtarmbetennelse eller slim som tilfeldig funn er alternative presentasjonsformer. Fordelingen av slim i buken er karakteristisk. Som regel sees slim og fastsittende tumor:

• i det store oment
• under høyre diafragmakuppel
• paracolisk på begge sider
• rundt lever og galleblære
• i bekkenhulen
• ved særlig utbredt sykdom sees det også tumor under venstre diafragmakuppel, i bursa omentalis og på tynntarm

Resultatene er best dersom peritoneum som barriere for videre spredning ikke er brutt når pasienten kommer til endelig behandling. Sjansen for residiv er betydelig større dersom pasienten har blitt behandlet i flere omganger.

 

Bilde 7. Preoperativt coronalt CT-bilde hos pasient med pseudomoxama peritonei Fig 1. Antall behandlede ved landsfunksjonen, Radiumhospitalet, OUS i 2010

 

Økende virksomhet
Det er totalt operert 60 pasienter i 2010 mot 37 i 2009, en økning på 62 %. Man har blitt bedre til å diagnostisere og selektere pasienter til behandlingen slik at andelen der CRS og HIPEC ikke kan utføres er gått ned. Antall HIPEC prosedyrer har derfor økt fra 27 til 36 i fjor, en økning på 30 %. Totalt er 97 pasienter fra hele landet vurdert for behandlingen, 65 akseptert (noen kommer til behandling på nyåret 2011) og 22 pasienter avslått pga. for stor tumor byrde eller fjernspredning, resten utsatt i påvente av kjemoterapi.

23 pasienter hadde i utgangspunktet spredning fra colorektal cancer, 12 hadde pseudomyxom, 1 granulosacelle tumor og 2 abdominalt mesoteliom.

36 pasienter behandlet i 2010 hadde en gjennomsnittlig operasjonstid på 8 timer, median 7 timer, spredning 4 timer – 16 timer. Liggetiden på Radiumhospitalet har vært median 9 dager, gjennomsnittlig 16 dager og spredning fra 5 dager – 76 dager.

Cellegiften har vært gitt i 90 minutter med median temperatur i bukhulen på 41,3 °C med spredning 40,4 °C – 41,7 °C. 34 pasienter har fått cellegiften Mitomycin C (51 mg – 70 mg, median 64 mg) og 2 fikk kombinasjon av Cisplatin og Doxorubicin.

 

Fig 2. Antall vurderinger av behandling ved landsfunksjonen, Radiumhospitalet, OUS i 2010 (1) 1 Antall avslag 1/1-2010 – 30/4-2010 er ikke kjent.

 

Referanser
1) Verwaal VJ, van RS, Witkamp A et al. Long-term survival of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Ann Surg Oncol 2005; 12: 65-71.
2) Jayne DG, Fook S, Loi C et al. Peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer. Br J Surg 2002;89 :1545-50.
3) Elias D, Lefevre JH, Chevalier J et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. J Clin Oncol 2009; 27: 681-5.
4) Verwaal VJ, Bruin S, Boot H et al. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2008;15: 2426-32.
5) Elias D, Lefevre JH, Chevalier J et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. J Clin Oncol 2009; 27: 681-85.
6) Yan TD, Morris DL. Cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy for isolated colorectal peritoneal carcinomatosis: experimental therapy or standard of care? Ann Surg 2008; 248: 829-35.
7) Franko J, Gusani NJ, Holtzman MP et al. Multivisceral resection does not affect morbidity and survival after cytoreductive surgery and chemoperfusion for carcinomatosis from colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2008; 15: 3065-72.
8) Sugarbaker PH. Carcinomatosis – is cure an option? J Clin Oncol 2003; 21: 762-4.
9) Moran B, Baratti D, Yan TD et al. Consensus statement on the loco-regional treatment of appendiceal mucinous neoplasms with peritoneal dissemination (pseudomyxoma peritonei). J Surg Oncol 2008; 98: 277-82.
10) Ronnett BM, Zahn CM, Kurman RJ et al. Disseminated peritoneal adenomucinosis and peritoneal mucinous carcinomatosis. A clinicopathologic analysis of 109 cases with emphasis on distinguishing pathologic features, site of origin, prognosis, and relationship to “pseudomyxoma peritonei”. Am J Surg Pathol 1995; 19: 1390-408.< p>