Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Cystiske pancreas neoplasmer

 

Bilde 1. Foredagsholdere ved det første nasjonale møte NGFs Interessegruppe for pancreassykdommer. Fra venstre: Truls Hauge, Bjørn Edwin, Johan Permert og Ivar Gladhaug

 

Bilde 1. Foredagsholdere ved det første nasjonale møte NGFs Interessegruppe for pancreassykdommer. Fra venstre: Truls Hauge, Bjørn Edwin, Johan Permert og Ivar Gladhaug


Introduksjon

Funn av cystiske neoplasmer i pancreas
synes økende og utgjør i dag en
betydelig del av operasjonsvolumet
for pancreaskirurgi ved større sentre.
Warshaw viste i en studie en økning i
andel cystiske neoplasmer fra 10 % til
20 % av alle reseserte pancreastumores
i perioden 1990 til 2000 [1]. Det er
ikke avklart om dette skyldes en
reell insidens-økning, og/eller om
det representerer bedret deteksjon.
Sikkert er det imidler-tid at slike
lesjoner tidligere er tidvis feiltolket
som kronisk pancreatitt, pseudo-cyster
og adenocarcinom – eller ikke erkjent i
det hele tatt. I vår tid brukes avansert
billeddiagnostikk utstrakt, og mange
cystiske neoplasmer i pancreas oppdages
tilfeldig. Et økende antall presenterer
seg imidlertid ved symptomer (smerte,
ikterus, pancreatitt etc). NGFs Interessegruppe
for Pancreassykdommer arrangerte
sitt første nasjonale møte i Oslo
i oktober 2007, med temaet cystiske
pancreaslesjoner og foredragsholdere
fra fag-miljøet både i Sverige og Norge
(bilde 1).
Møtet ble innledet ved Trond Buanes,
Ullevål Universitetssykehus (UUS) som
ved hjelp av to kasuistikker belyste
hvor vanskelig diagnostikken ved
disse tilstandene kan være. Cystiske
pancreaslesjoner er et interessant og
vanskelig tema, og delvis grunnet
multifokalitet og varierende malignitetspotensiale
er mye fortsatt uavklart.
Erling Bringeland fra St. Olav Hospital
gav deretter en oversikt over de ulike
typer cystiske neoplasier i pancreas
og deres betydning i forhold til
operasjonsindikasjon.

 

Figur 2.Typiske aspiratverdier fra cystiske pancreaslesjoner. Pilene i parentesene indikerer verdier ved etablert malignitet.

 

Figur 2.Typiske aspiratverdier fra cystiske pancreaslesjoner. Pilene i parentesene indikerer verdier ved etablert malignitet.


Inndeling

Cystiske pancreas lesjoner deles i to
hovedkategorier: non-neoplastiske og
neoplastiske. Pseudocyster er vanligste
lesjon totalt sett og dominerende blant
de non-neoplastiske, hvor man og finner
simple retensjonscyster og sjeldnere ekte
epiteliale cyster. De cystiske neoplasmene
har man kjent til i over 100 år,
men de ble tidligere kun rubrisert som
cystadenom eller cystadenocarcinom.
Compagno og Oertels arbeider fra 1978
representerer i så måte et tidsskille. De
erkjente at det forelå to hovedvarianter:
serøse og mucinøse cystiske neoplasmer,
og at kun de mucinøse via adenomcarcinom
sekvensen hadde malignt
potensial. Neste milepæl representerer
en publikasjon av Ohashi i 1982, med
kasuistikker av mucinproduserende
pancreas cancer og ductectasi. Artikkelen
var på japansk og forfatteren
endoskopist, og den lå i vesten uoppdaget
til tidlig på -90 tallet. Den gav
imidlertid startskuddet til inndelingen av
de mucinøse neoplasmer i to kategorier
med ulikt histologisk bilde, epidemiologi
og håndtering. WHO kom i 1996 med
dagens definisjoner og nomenklatur.
Av de cystiske pancreas lesjoner vil ca
90 % være non-neoplastiske/enkle cyster
og ca 10 % neoplasier. Blant de cystiske
neoplasmer utgjøres over 90 % av disse
igjen av SCN (serøs cystisk neoplasme),
IPMN (intraductal papillær mucinøs
neoplasme) og MCN (mucinøs cystisk
neoplasme), og
andre lesjoner er
tilsvarende sjeldne.
Vi må imidlertid
nevne SPPN (solid
pseudopapillær
neoplasme) som
finnes hos unge
kvinner og ofte
når betydelig
størrelse uten
altfor alarmerende
klinikk. Videre
at nekroser og
cystisk degenerasjon kan finnes både
i primære pancreas adenocarcinomer,
neuroendokrine tumores og metastaser
til pancreas. Nedenfor gjengis noen
hovedtrekk ved de tre viktigste gruppene:

 

De serøse cystiske neoplasmer (SCN)

Rundt ¾ av pasientene er kvinner med
typisk alder 60 – 70 år. Billedmessig sees
en lesjon med ansamlinger av små cyster
< 2 cm – ofte mikrocystiske – gjerne med
et sentralt arr (bilde 2). Lesjonen når ofte
flere cm størrelse. Tilvekstrate estimeres
til 5 – 10 mm/år, men vekstraten kan øke
ved diameter > 4 cm. I det største publiserte
singel institusjons-materiale med
158 pasienter operert ved Johns Hopkins
1988-2002, var median diameter av tumor
5,1 cm. 42 % av lesjonene var lokalisert
i caput, 48 % i corpus eller cauda, 7 %
i proksimale corpus, 3 % diffust i hele
kjertelen og 1,3 % var maligne [2]. SCN
kan således for alle praktiske formål
regnes som en benign lesjon.

 

Bilde 3.Typisk hovedgang IPMN. Figuren viser hovedgang IPMN med mural nodule. Obstruert og dilatert pankreas gang med påfølgende atrofi/fibrose distalt.

 

Bilde 3.Typisk hovedgang IPMN. Figuren viser hovedgang IPMN med mural nodule. Obstruert og dilatert pankreas gang med påfølgende atrofi/fibrose distalt.


Intraduktal Papillær Mucinøs neoplasi
(IPMN)

IPMN er en mucinøs tumor utgående
fra ductepitelet og regnes som en
premalign tilstand med klassisk adenom
– adenocarcinom sekvens. Kjønnsratio
menn: kvinner er ca. 2:1. Lesjonen
oppstår typisk i 50-70 års alder. Denne
tumortypen er oftest lokalisert i caput,
men kan finnes overalt i kjertel og er
tidvis multifokal. Seigt mucin fra papille
ved ERCP er diagnostisk. Den deles i
to varianter, med vesentlige forskjeller;
Hovedgangs- /”Main duct” IPMN
(M-IPMN) og Side-gangs/ ”Branch duct”
IPMN (B-IPMN).
Ved M-IPMN sees cystisk utvidelse
av ductus pancreaticus på grunn av
mucinplugg eller murale noduler (bilde
3). M-IPMN har høyest andel maligne
lesjoner og prognosen ved M-IPMN er
således signifikant dårligere enn for
B-IPMN. I et reseksjonsmateriale fra
Massachusetts General Hospital og
University of Verona på 140 pasienter
med M-IPMN, hadde 12 % adenom, 28 %
borderline, 18 % ca-in-situ og 42 % cancer
[3]. Ved B-IPMN sees cystisk dilatasjon
av en eller flere pancreassidegrener,
godt visualisert ved MRCP (bilde 4).
Lesjonen er oftest benign, og i et
reseksjonsmateriale med 145 pasienter
fra nevnte to institusjoner var 46 %
adenom, 32 % borderline, 11 % ca-in-situ
og 11 % cancer [4].

 

Bilde 4. MRCP bilde ved sidegangs IPMN. Til forveksling likner MRCP bildet en drueklase

Bilde 4. MRCP bilde ved sidegangs IPMN. Til forveksling likner MRCP bildet en drueklase


Mucinøs cystisk neoplasme (MCN)

MCN er tykkveggede cystiske neoplasmer
som i utgangspunktet ikke kommuniserer
med gangsystemet. Epitelforandringer
utvikler seg også her gjennom en
adenom- carcinom sekvens, og patognomont
er en bakgrunn av ovarialt
stroma. Tilsvarende sees ved ovariale
mucinøse tumores og sjeldne mucinøse
neoplasmer i krøs, retroperitoneum, lever
og milt. Dette har ledet til tanken om
felles utgangspunkt i ektopisk ovarialvev.
I en review med 344 opererte pasienter,
var 94,6 % av tumores lokalisert i
corpus/cauda, 99,7 % av pasientene
var kvinner og 26,6 % av svulstene var
maligne. Median alder 47 år (18-95)
[5]. Dette er klassiske data og lenker
MCN til perimenopausale kvinner, og
tumorlokalisasjon distalt i pancreas.
Solid pseudopapillær neoplasi (SPPN)
SPPN kalles også Franz-Gruber-tumor
og ble første gang beskrevet i 1959.
En review av 718 pasienter rapportert i
engelsk litteratur viste at dette er store
svulster med median diameter 6,1 cm
(1-35 cm), dels cystiske og dels solide
med lokalisasjon 36 % i cauda, 15 % i
corpus og 34 % i caput. 10 % var lokalisert
i både corpus og cauda og 3 % i både
caput og corpus [6]. De rammer typisk
unge kvinner i 20-30 årene.

 

Diagnostikk

En del lesjoner uten neoplastisk malignt
potensial blir i dag operert fordi den
preoperative differensialdiagnostikk er
vanskelig. Noen symptomer og funn
kan imidlertid være av stor hjelp i den
preoperative utredning.

 

Anamnese/epidemiologi

Kan avklare om pasienten nylig har hatt
pancreatitt, og derav om lesjonen kan
være en pseudocyste. Men bemerk at
noen neoplasmer kan debutere nettopp
med symptomet pancreatitt. Lokalisasjon,
alder og kjønn kan sannsynliggjøre
etiologi utfra epidemiologisk kunnskap.
For eksempel er det som nevnt
perimenopausale kvinner som får
MCN, slik at en mucinøs cystisk lesjon
i pancreas hale/corpus hos en mann
må betraktes som sidegrens IPMN.
Tilsvarende vil en liknende lesjon i
caput pancreatis – selv hos en kvinne
– overveiende sannsynlig også være
sidegrens IPMN. En større lesjon med et
inhomogent pseudopapillært bilde hos
kvinne i 20 årene, representerer SPPN til
det motsatte er bevist.

 

Billed diagnostikk

CT eller MR er obligat. Mange lesjoner er
karakteristiske og vil kunne identifiseres
preoperativt. M- IPMN vil typisk ha funn
med betydelig dilatert hovedgang, gjerne
med utstansinger pga mucinplugger.
Mucin fra papillen ved ERCP er diagnostisk.
Serøst cystadenom vil i underkant av
50 % fremtre billedmessig typisk, med
sentralt arr og multiple små cyster som
samlet danner et ”starburst” bilde. Noen
lesjoner vil imidlertid forbli billedmessig
udefinerbare.

 

EUS med FNA

Cysteaspirasjon via EUS-veiledet
punksjon til måling av mucin og
cancermarkører som CEA, CA-19-9 etc,
benyttes i større sentre, men er lite
tilgjengelig i Norge. Truls Hauge fra
gastromedisinsk avdeling, UUS holdt
innlegg om emnet. Hans avdeling har
den senere tid fått relativt betydelig
erfaring med endoskopisk ultralyd ved
cystiske pancreastumores. Etter hans
syn kan EUS skille effektivt serøse og
mucinøse tumores ved mucinfarging av
aspirat. CEA er god markør for mucinøse
neoplasmer, med cut-off på verdi
800, mens CA19-9 er positiv bare hos
halvparten. Et ankepunkt mot EUS med
punksjon er mulighet for tumor-seeding.
Det finnes rapporter på at det har skjedd,
men er sannsynligvis sjelden.
Amylase vil typisk være forhøyet i
pseudocyster og IPMN, da disse kommuniserer
med gangsystemet. MCN gjør
normalt ikke det, med mindre tumor
eroderer inn i gangsystemet (Tabell
1). Cytologi anvendes også, men har
av naturlige grunner lav sensitivitet.
Dersom FNA utføres, skal det være EUSveiledet.
Percutan diagnostikk frarådes.

 

PET

PETs posisjon i det diagnostiske landskap
er uavklart. Generelt skal nevnes igjen
at diagnostikk i prinsipp er rettet mot
identifikasjon av den aktuelle lesjon, ikke
om den er malign eller ei. Dette fordi
tilstander med malignt potensial skal
receseres etter retningslinjer, uavhengig
av etablert invasiv cancer. Erfaringer med
PET så langt viser at ved korrekt selektert
maligne lesjoner, er det samtidig på
konvensjonell billeddiagnostikk stigmata
som uavhengig kvalifiserer til operasjon.

 

Behandling

I den kliniske hverdag presenteres vi for
billedfunn av cystiske lesjoner i pancreas,
enten tilfeldig påvist eller ved utredning
av relaterte abdominalsmerter. Man må
ta stilling til hva lesjonene representerer
– om det er neoplasme eller ikke – og
videre om de skal receseres, kontrolleres
eller kan glemmes. Formålet med utredningen
er ikke nødvendigvis å skille
malign fra benign, men å identifisere
neoplasmer som har malignt potensial,
for eventuelt å recesere dem i
preinvasiv fase. Cystiske pancreas
neoplasmer som er blitt invasive, har
ved positiv lymfeknute (N+) status
vesentlig bedre prognose enn ordinære
adenocarcinomer. Glandelmetastasering
representerer derfor ikke isolert sett
kontraindikasjon mot kurativ kirurgi.
Totalvurderingen blir en sum av kunnskap
om lesjonenes naturlige forløp, det
kirurgiske inngreps risiko og pasientens
medisinske tilstand.

 

Et avgjørende anliggende er å gjøre
mer nytte enn skade ved å operere dem
som har nytte av det, og ikke påføre
risiko både på grunn av operasjon og
unødvendig tap av pancreasvev til dem
som ikke har nytte av operasjon. Sagt
på en annen måte ønsker man å unngå
operasjon på lesjoner uten malignt
potensial. Videre må man vurdere ikkekirurgisk
håndtering hos enkelte, selv
ved mucinøse neoplasmer, under hensyn
til inngrepets omfang, pasient alder
og lesjonenes ofte indolente forløp.
Nytteeffekten ved kirurgi kan tapes
ved en for aggressiv tilnærming hos
medisinske risiko pasienter.

 

Bilde 5. Serøst cystadenom i pancreas. Samling av flere cyster fra 1mm til 20 mm. Multiple microcyster gir ”honning kake” konsistens på snittflate. Lobulert ytre kontur og sentralt forkalket arr er klassisk (piler). Fra RadioGraphics. Bilde 5. Serøst cystadenom i pancreas. Samling av flere cyster fra 1mm til 20 mm. Multiple microcyste
 gir ”honning kake” konsistens på snittflate. Lobulert ytre kontur og sentralt forkalket arr er klassisk (piler). Fra RadioGraphics.

 

Bilde 5. Serøst cystadenom i pancreas. Samling av flere cyster fra 1mm til 20 mm. Multiple microcyster gir ”honning kake” konsistens på snittflate. Lobulert ytre kontur og sentralt forkalket arr er klassisk (piler). Fra RadioGraphics.


Reseksjonsalternativer

Ivar Gladhaug, Rikshospitalet gav
en oversikt over de ulike reseksjonsalternativer
ved cystiske pancreastumores.
Disse er distal reseksjon,
Whipples prosedyre, enukleasjon/
lokal reseksjon, sentral-/midtre reseksjon
og total pancreatectomi. To
forhold er sentrale i vurderingen av
reseksjonsalternativ; utbredelse ved
preoperativ utredning og vurdering
av malignitetsrisiko i gjenværende del
av pancreas ved begrenset reseksjon.
Frysesnitt av reseksjonsflater hører alltid
med.

 

Laparoskopiske reseksjoner

Bjørn Edwin, Rikshospitalet orienterte
om laparoskopiens plass i behandling av
cystiske pancreas tumores og framholdt
at alle distale reseksjoner burde gjøres
laparoskopisk. Rikshospitalet har
sannsynligvis det største materiale
i verden med 130 laparoskopisk
distale pancreasreseksjoner fra 1997.
Fistelfrekvens er 10 %, og det finnes ikke
noen god metode for å unngå dette.

 

Behandling av de enkelte lesjoner

SCN: I Gladhaugs presentasjon ble det
understreket at det ikke finnes noen
endelig vedtatt standard for behandling
og oppfølging. Det anbefales en selektiv
tilnærming til reseksjon som legger vekt
på symptomgivende tumores og økning
av tumors størrelse. Det viktigste er å
avgrense SCN fra de klart premaligne
lesjonene MCN og IPMN. Dersom
lesjonen ikke klart kan skilles fra disse,
vil hovedregelen være reseksjon, der
total pancreatectomi sjeldenere vil være
aktuelt.
Ved IPMN må man grunnet ulik biologi
skille mellom M-IPMN og B-IPMN.
Ved førstnevnte tilstand er reseksjon
nærmest alltid indisert og i alle fall
ved duct diameter >10 mm, murale
noduler eller symptomer. Under slike
betingelser finnes malignitet hos 40 –
60 %. Tilstanden ekspekteres således
sjelden når diagnosen først er etablert.
Oftest utføres begrenset reseksjon men
hvis forandringene er ”globale”, kan total
pancreatectomi bli nødvendig. 5 års
overlevelse ved malign histologi er ca
60 %, og er selv ved N+ status vesentlig
bedre enn for ordinære adenocarcinomer
i pancreas [3].

 

I Gladhaugs presentasjon ble det
understreket at det er diskusjon om
hva man bør gjøre med IPMN med ufri
reseksjonsrand. Flere vil velge å recesere
ytterligere en brem – om nødvendig total
pancreatectomi, i hvert fall om in citu/
invasive forandringer påvises. Anført av
et arbeid fra Frankrike er det fremmet
forslag til kriterier for utvidet reseksjon
basert på frysesnitt fra reseksjonsflate:
IPMN adenom eller mer i hovedgang,
borderline IPMN eller mere i sidegang
eller invasivt carcinom [7]. Temaet
diskuteres også i IAP guidelines [8].
Maligne stigmata ved B-IPMN er
diameter over 3 cm, murale noduler,
septa eller symptomer. Uten disse
stigmata ansees det trygt å ekspektere
med 3 – 6 mnd intervall. Ved etablerte
stigmata er malignitetsfrekvens 10- 20
%, men sikker radiologisk preoperativ
diagnostikk er vanskelig. 5 års
overlevelse ved malign histologi angis
også her til ca 60 % [4].

 

MCN-lesjoner har som nevnt malignt
potensiale, og de fleste vil være kandidater
for reseksjon etter at diagnose er
stilt. Ved diameter under 3 cm finnes
ikke invasiv malignitet, og miltbevarende
kirurgi kan utføres. Ved malign
histologi er 5 års overlevelse igjen ca
60 %, og prognose ved N+ status også
her vesentlig bedre enn for ordinære
adenocarcinomer [5]. MCN skal resekteres
med minst mulig omfattende
reseksjon og alt overveiende med distal
pancreasreseksjon. Lesjonene er ikke
multifokale og det er lite aktuelt med total
pancreatectomi.
SPPN er lavgradig maligne og skal
receseres aggressivt, selv ved metastatisk
sykdom. De er sjelden (aldri)
multifokale og det anbefales så
parenchym-sparende reseksjon som
teknisk mulig. Det er således lite aktuelt
med total pancreatectomi.

 

Håndtering i Sverige

Johan Permert fra Huddinge sykehus i
Stockholm fortalte i sitt innlegg at hos
dem utgjorde cystiske pancreastumores
17 % av de siste 400 gjennomførte
tumorreseksjoner. Den økende frekvensen
skyldes i følge Permert trolig
økt deteksjon og ikke økt insidens.
Huddinge sykehus har et nedslagsfelt
på 2-3 millioner mennesker. Permerts
oppfatning var at slike tumores bør
håndteres på et høyvolumsenter, et navn
han imidlertid mislikte og gjerne heller
ville kalle kompetanse- og ressurssenter
via en regional samordning. Vurderinger
av cystiske pancreastumores bør
etter Permerts oppfatning gjøres ved
en multidisiplinær konferanse, med
konsensusbeslutninger. På Huddinge
er det ukentlig et multidisiplinært
telemedisinsk beslutningsforum hvor
aktuelle pasienter diskuteres og hvor
videre utredning og behandling for hver
enkelt pasient fastlegges.
Han mente at enkle cyster og serøse
cystiske neoplasmer (SCN) ikke skal
opereres med mindre de gir lokale
symptomer, mens alle IPMN (intraductal
papillær mucinøs neoplasme) og
mucinøse cystiske neoplasmer
(MCN) potensielt skal opereres. Beste
billedframstilling fåes ved MR, mens
endoskopisk ultralyd (EUS) er nyttig
for analyse av CEA, mucin, amylase og
cytologi.

 

Videre planer for arbeidet i Norge

Det skal arbeides med en sentral
registrering av cystiske pancreastumores.
Kim Aanonsen, Gastromedisinsk
avdeling, UUS, vil være leder for denne
virksomheten.

 

Litteratur:

Det er publisert internasjonale retningslinjer for
diagnostikk, behandling og oppfølging av cystiske
pancreas neoplasmer [8]. Videre refereres til to
publikasjoner av nyere dato, begge fra renomerte sentre
i verden. De representerer største publiserte reseksjonsmaterialer
for M-IPMN hhv B-IPMN og gir verdifull
informasjon om det preoperative kliniske spektrum og
onkologiske resultat etter reseksjon [3, 4]. Andre sentrale
artikler er en review om MCN [5] samt til nå største singel
institusjonsmateriale etter reseksjon av SCN [2].

 

Referanser

1. Fernández-del Castillo C, Warshaw AL. Cystic neoplasms
of the pancreas. Pancreatology. 2001;1(6):641-7.

2.Galanis C et al. Resected serous cystic neoplasms of the
pancreas, review of 158 pts. J Gastroint Surg 2007; 11:
820-826

3.Saliva R et al. Main duct IPMN of the pancreas. Ann
Surg 2004; 5: 678 – 687

4.Rodriguez JR et al. Branch duct IPMN. Gastroenterology
2007; 133: 72 – 79

5.Goh B et al. A review of mucinous cystic neoplasms
of the pancreas defined by ovarian-type stroma:
Clinicopathological features of 344 patients. World J
Surg 2006; 30: 2236 – 2245.

6.Papavramidis T, Papavramidis S. Solid pseudopapillary
tumors of the pancreas: review of 718 patients
reported in English literature. J Am Coll Surg. 2005
Jun;200(6):965-72.

7. Couvelard A et al. Frozen section of the pancreatic
cut surface during resection of IPMN. Ann Surg 2005;
242:774-780

8.Tanaka M et al. International guidelines for management
of IPMN and MCN of the pancreas. Pancreatology 2006;
6: 17 – 32