Operasjonsindikasjon for binyretumores

Innledning

Operasjonsindikasjon for binyretumores har endret seg mye i løpet av siste 20 år. Fra å dreie seg om størrelse, kontroll og vekst, har CT-diagnostikken utviklet seg ytterliege med tanke på å skille mellom hva som må opereres og ikke. Økende bruk av røntgendiagnostikk medfører funn av flere incidentalom, og de fleste lesere av Kirurgen kommer stadig borti problemstillingen.

Vi vil i denne artikkelen belyse operasjonsindikasjon for incidentalom og binyretumores basert på gjeldende europeiske guidelines og norsk veileder for endokrinologi. I tillegg har vi gått gjennom vårt operasjonsmateriale på binyrer ved St. Olavs Hospital fra 2014 til og med mai 2019. Vi har registrert preoperativ CT -diagnostikk med prekontrast tetthetsmåling og absolutt utvasking av kontrast, og sammenlignet dette med endelig histologisk diagnose og hormonproduksjon.

Binyrelesjoner

Denne artikkelen omhandler alle lesjoner i binyre som må vurderes for operasjon. Dette innbefatter tilfeldige røntgenfunn (incidentalom), symptomatiske og hormonproduserende tumores og lesjoner som påvises i forbindelse med oppfølging av ekstraadrenal malignitet eller genetisk disposisjon.

Et incidentalom i binyret kan defineres ved snevrere eller videre definisjoner. I «Nasjonal veileder for endokrinologi» (1) defineres incidentalom som et tilfeldig funn av tumor over fem mm i binyret når røntgenundersøkelsen er utført med tanke på andre sykdommer eller organ. I «Management of adrenal incidentalomas, ESEs guidelines» (2) er nedre grense ti mm.

Dersom CT undersøkelsen gjøres i forbindelse med oppfølging av cancer, defineres et funn i binyre ikke som incidentalom.(1) Årsaken er at risiko for malignitet er høyere i denne gruppen enn for ekte incidentalomer.

Hormonproduksjon

En overproduksjon av binyrebarkhormonene aldosteron eller cortisol vil alltid i seg selv være en operasjonsindikasjon ut fra det kliniske sykdomsbildet disse hormonforstyrrelsene gir, henholdsvis Conn og Cushing. Dette er tilfelle selv om disse incidentalomene radiologisk sett er «adenomer» og tettheten kan falle utenfor CT grensene som defineres som suspekte. Pasientens alder og komorbiditet må på vanlig måte tas i betraktning. Hormonutredning og tolkning av prøvesvar utføres best av spesialister i endokrinologi. Av og til vil det i tillegg være behov for diskusjon i multidisiplinært team bestående av radiolog, endokrinolog og kirurg, for eksempel ved det som benevnes som «subklinisk Cushing syndrom» eller «autonom cortisolproduksjon».

Incidentalomer skal alltid utredes for hormonproduksjon. Ved CT tetthet <10 HU foreligger meget sjelden feokromocytom og man trenger derfor ikke måle metanefriner (1). Aldosteron og renin måles ved hypokalemi og/eller hypertensjon. Kortisol og ACTH må alltid måles. I europeiske guidelines anbefales 1 mg dexametasontest som førstevalg ved utredning av forhøyet kortisolproduksjon. Denne kan også bidra til å stille diagnosen autonom kortisolproduksjon, også kalt subklinisk cushing. Ved denne tilstanden foreligger ikke kliniske symptomer som ved cushing syndrom, og det vil heller ikke utvikle seg til det. Hvorvidt det foreligger operasjonsindikasjon ved denne tilstanden må vurderes for hver enkelt pasient. Det avhenger blant annet av funn av hypertensjon, diabetes og osteoporose hos pasienten og nivået på kortisolproduksjonen, samt pasientens alder og komorbiditet.

Overproduksjon av marghormonene adrenalin og noradrenalin, som forekommer ved feokromocytom, representerer en selvstendig operasjonsindikasjon. I dag brukes måling av metanefriner i plasma som screeningmetode, og kun i tvilstilfeller måling i døgnurin.

Binyrebarkcarsinomer er funksjonelle i eldre materialer i 30 % (3). I nyere materialer med bedre hormonanalyser angis tallet mellom 42% og 57% (4). Hormonproduksjonen kan variere fra kun kortisol, som er vanligst, kun aldosteron, eller en blanding av flere barkhormoner inkludert kjønnshormoner med prekursoren dehydroepiandrostenedion (DHEAS).

Radiologisk utredning og diagnose

I utredning av binyretumores er tre røntgenmodaliteter aktuelle: CT, MR og FDG-PET. Blant disse er CT vurdert som den beste (2). Størrelse, form og avgrensning mot omgivelsene, samt heterogenitet er viktig. Ettersom disse faktorene ofte er like hos små incidentalomer blir den mer spesialiserte radiologiske bedømmingen som tetthetsmål, utvasking av kontrast og kjemisk «shift» ofte avgjørende for om det foreligger operasjonsindikasjon eller ikke.

Ved binyre-CT kjører man først en serie uten kontrast (HU nativ), deretter tar man bilder 60 sekund etter kontrast (HU max) og senere etter 10 eller 15 min etter kontrast (HU 10/15).

En prekontrast tetthet i gruppen av ekte incidentalomer mindre enn 10 HU, vil gjøre videre radiologisk utredning unødvendig, da dette er tegn på svært fettrike adenom, og malignitet kan utelukkes med en sensitivitet på over 95-100 % (2). I gruppen av tumores med ekstraadrenal malignitet synker sensitiviteten til 93 %, som betyr at 7% av metastasene vil ha en tetthet på prekontrast CT <10 HU(2).

Et adenom vil ha hurtig opptak av kontrast og dessuten vaske kontrasten raskt ut, mens en malign tumor vil bruke lengre tid på å vaske ut kontrasten. Formelen for å beregne absolutt utvasking i prosent er 100x (HU max-HU 10/15)/ (HUmax-HUnativ). En absolutt utvasking på > 60% vil tyde på at lesjonen er benign.  En relativ kontrastutvasking kan beregnes dersom man ikke har serie uten kontrast. Formelen er da:100x(HUmax-HU10/15)/ HUmax. En benign lesjon skal ha relativ utvasking >40%. I ESE Clinical Practice Guidelines har man ikke klart å finne mange nok eller store nok studier med samme protokoll til at man kan anbefale utvaskingsundersøkelser for å skille mellom benigne og maligne tumores.

MR baserer seg på kjemisk shift og tap av signal med inn-av-fase og ut-av-fase bilder. Benigne lipidrike adenomer skal tape signalintensitet i ut-av-fase-bilder sammenlignet med inn-av-fase, mens maligne lesjoner og feokromocytom forblir uforandret. I tillegg gjøres kvantitative målinger av binyre-til-milt ratio. MR studier har rapportert lavere sensitivitet og spesifisitet for å skille benigne og maligne binyretumores enn CT(2). I tillegg er MR beheftet med tekniske variasjoner og store krav til tolkning av bildene.

FDG-PET brukes i utredning og kontroll av ekstraadrenal malignitet. Binyrefunnene i denne gruppen er derfor allerede sortert, og vil ha en høyere andel metastaser. FDG-PET er heller ikke bedre enn CT i å karakterisere binyrefunnet i de få studiene som er gjort på incidentalom. (2). I tillegg er undersøkelsen mye dyrere.

Oppfølging av binyretumores som ikke skal opereres.

Tidligere var størrelse og vekst hoved rettesnor for hva som skulle opereres eller ikke. Med forbedret radiologisk diagnostikk har mange av disse vurderingene falt bort. Det som henger igjen er:

Dersom tumor er mindre enn 2-4 cm (2 cm i nasjonal veileder og 4 cm i europeiske guidelines), kan avklares som benign ved prekontrast tetthet <10 HU, og den er utredet for hormonproduksjon med negativt resultat, behøves ikke videre undersøkelser. Er den over 4 cm anbefales CT kontroll etter 12 mnd for å vurdere vekst. Dersom vekst er over 5 mm, og over 20% av lengste tumordiameter, bør den utredes på nytt med tillegg av utvaskings-CT eller FDG-PET eller opereres direkte. PET- undersøkelse er spesielt aktuelt dersom CT er tatt som oppfølging av ekstraadrenal cancer. Hormonutredning trenger sjelden gjentas. I «Nasjonal veileder i endokrinologi» bruker man også utvasking som et kriterium, det vil si dersom prekontrast tetthet er <10 HU og utvasking er >50%, anbefales CT kontroll 6-12 mnd på tumores over 4 cm.

Biopsi

Biopsi brukes sjelden ved binyretumores. Det er mest aktuelt for å avklare mistenkt metastase eller lymfom i binyret, der det ikke er aktuelt med operasjon, men for eksempel cytostatikabehandling. Biopsi må aldri foretas før feokromocytom eller hormonproduserende paragangliom er utelukket. Ved primær binyretumor vil en grovnålsbiopsi uansett svært sjelden kunne avklare om en tumor er benign eller malign.

Pre- og postoperative spesielle forhold ved operasjon i binyrer.

Det er svært viktig å være klar over eventuell overproduksjon av adrenalin/noradrenalin før operasjon for binyretumores. De aller fleste sykehus verden over vil forbehandle feokromocytom med alfablokkade 10 til 14 dager før operasjonen for å oppnå vasodilatasjon. Dette er for å unngå blodtrykkstopper peroperativt og spesielt blodtrykksfall etter adrenalektomien.

Ved Cushing syndrom (overproduksjon av kortisol) må man være klar over suppresjon av motsatt binyre. Dersom man ikke substituerer med kortisontabletter postoperativt, kan pasienten få alvorlige symptomer på kortisolmangel (Addisons sykdom). Det kan ta flere måneder å «vekke» den gjenværende binyren til normal kortisolproduksjon. Pasienten må få tilstrekkelig steroider i forbindelse med stresset som operasjonen medfører, og må siden trappes langsomt ned til den andre binyren gjenopptar sin produksjon.

Ved Conns syndrom, overproduksjon av aldosteron, har pasienten hypertensjon og forstyrrelser i saltbalansen. Kardinaltegnet er hypokalemi hos pasienter som ikke bruker diuretika. Blodtrykket og hypokalemien må korrigeres så godt det lar seg gjøre preoperativt, som regel med kaliumsparende diuretika (Spirix) og kaliumtabletter. Spirix seponeres postoperativt. Hvor mange antihypertensiva som ellers kan seponeres, varierer fra pasient til pasient.

Operasjonsmateriale ved St Olavs Hospital.

Vi har sett nærmere på preoperativ CT- utredning i forhold til hormonproduksjon og endelig histologisk diagnose på binyretumores operert fire siste år.

Formålet var å se hvor godt prekontrast CT tetthet og utvasking av kontrast kan skille mellom benigne og maligne svulster. Vi ønsket også å undersøke om vi kan få mer informasjon ut av CT utredningen med hensyn til forskjellige diagnoser som metastaser, feokromocytom og hormonproduserende adenom. Dessuten ønsket vi å se hvor mange ikke-produserende adenomer vi opererer unødvendig i forhold til de eksisterende anbefalinger.

Materiale og metode
Vi har retrospektivt registrert alle opererte binyretumores ved St. Olavs Hospital fra og med 2014 til og med mai 2019. Vår 3- fase CT binyreprotokoll ved St Olavs Hospital er som beskrevet ovenfor. Vi registrerte prekontrast tetthetsmål (HU) og absolutt utvasking av kontrast (%) sammen med endelig histologisk diagnose og hormonproduksjon. Vi benyttet IBM SPSS statistics versjon 25 til registrering av data og analyser. Vi brukte analyseverktøyene explore, crosstabs og simpel scatterplot til undersøkelse av materialet og framstilling av figurer.

Resultater
Vi registrerte 103 pasienter. Av disse hadde 81 gjennomgått binyre CT med prekontrast tetthetsmåling og hos 75 gjorde man utvaskingsmåling. Prekontrastundersøkelse og utvasking versus histologi framstilles i boxplot i figur 3.

58 hadde gjennomført begge undersøkelser og disse framstilles i forhold til histologi i figur 4 og i forhold til hormonproduksjon i figur 5.

Vi opererte 39 benigne adenom, to ganglioneurom og en cyste samt fem hemangiom. I tillegg opererte vi 19 metastaser, åtte binyrebarkcarsinom og to usikre barkneoplasmer, samt 25 feokromocytom. Feokromocytom er ikke delt inn i benigne/maligne, da dette er vanskelig histologisk.

I vårt materiale var 41 % ikke-hormonproduserende tumores, 22 % produserte metanefriner, 20 % aldosteron og 15 % var kortisolproduserende.

21 tumores ble ikke undersøkt med prekontrast tetthetsmål. Sju av disse var feokromocytom, fire metastaser og fire binyrebarkcarsinom. Av de resterende 6 adenomene produserte fire kortisol og et aldosteron.

Gjennomsnittsstørrelse var 41mm (range 0-170), gjennomsnittsalder 59 år (range 20-82).

88 ble operert laparoskopisk og 14 åpent.

Diskusjon
Ved å kombinere både prekontrast tetthet og absolutt utvasking i et koordinatsystem som i figur 4 og 5, får vi et visuelt bilde av hvor de ulike lesjonene legger seg. Det kan da være enklere å forutse sannsynlig histologisk diagnose. Prekontrast tetthetsmål alene diskriminerer lite mellom lesjonene. Selv om utvaskingsundersøkelse ikke anses å være god nok til å skille mellom benigne og maligne svulster gir den et viktig bidrag. Flere forfattere har vist at kombinasjonen med utvasking øker sensitiviteten ved CT-diagnostikken(5).

Det ser ut til at adenomene som produserer aldosteron klynger seg sammen med prekontrasttetthet rundt 20 og høy utvasking. Disse svulstene er ofte små og homogene, og har relativ lik tetthet og utvasking. En aldosteronproduserende binyrebarkcancer skiller seg imidlertid godt ut fra gruppa.

Utvaskingsundersøkelsen varierer mye for feokromocytom. Dette betyr at den gir oss lite tilleggsinformasjon om denne svulsttypen. Feokromocytomer er ofte heterogene.

Alle maligne svulster ligger over prekontrasttetthetsgrensen på 10 HU, og samtlige ligger også over 20 HU. I vårt materiale ser dette ut til å være en trygg grense. Vi kan også se at feokromocytom blander seg inn mellom de maligne svulstene og ikke kan skilles fra disse.

Metastaser og binyrebarkcancere ligger med utvasking fra 60% og nedover, slik som forventet. I nasjonal veileder for endokrinologi er utvaskingsgrensen satt til 50%. 2 av metastasene våre lå høyere enn denne grensen.

Av de 21 som ikke har blitt undersøkt med prekontrast eller utvaskingsundersøkelse var åtte maligne og sju feokromocytom. Hormonproduksjon og sterk mistanke om malignitet har gjort 3-fase CT binyrer overflødig med tanke på operasjonsindikasjon hos disse. Dette medfører også at det er forholdsmessig flere adenom enn maligne svulster i figur 4 og 5, da disse mangler.

I oppfølging av ekstraadrenal malignitet med vanlig CT gis kontrast før man får målt prekontrast tetthet. En tilkommet lesjon i binyret vil i seg selv være mistenkelig, i tillegg vil form, heterogenitet og også relativ utvasking av kontrast, som vi ikke har sett på i denne studien, kunne indikere malignitet og dermed operasjonsindikasjon.

Vi ser også fra figur 4 og 5 at vi har seks benigne, ikke-funksjonelle adenomer med prekontrast tetthet > 10 HU som ikke hadde trengt operasjon. I tillegg hadde vi tre hemangiomer som ikke har latt seg diagnostisere på forhånd. Vi har også operert 3 non-funksjonelle med tetthet <10. Her er det kanskje den lave utvaskingen som har lurt oss. Disse falsk positive gir uttrykk for utredningens svakheter / lave spesifisitet. Med økende antall incidentalom hadde det selvfølgelig vært ønskelig med enda bedre verktøy slik at vi kan spare pasientene for unødvendige operasjoner.

 

Referanser

1. Endokrinologisk Nf. Nasjonal Veileder i Endokrinologi. 2015.
2. Fassnacht M, Arlt W, Bancos I, Dralle H, Newell-Price J, Sahdev A, et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol. 2016;175(2):G1-G34.
3. Soreide JA, Brabrand K, Thoresen SO. Adrenal cortical carcinoma in Norway, 1970-1984. World journal of surgery. 1992;16(4):663-7; discussion 8.
4. Erickson LA, Rivera M, Zhang J. Adrenocortical carcinoma: review and update. Advances in anatomic pathology. 2014;21(3):151-9.
5. Ng CS, Altinmakas E, Wei W, Ghosh P, Li X, Grubbs EG, et al. Combining Washout and Noncontrast Data From Adrenal Protocol CT: Improving Diagnostic Performance. Academic radiology. 2018;25(7):861-8.