Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Hypoparathyreoidisme etter thyreoideakirurgi

Hypoparathyreoidisme med hypokalsemi er den vanligste komplikasjonen etter thyreoideakirurgi. Denne komplikasjonen kan gi uttalte symptomer og være vanskelig å behandle. For mange er tilstanden forbigående da parathyreoideafunksjon gjerne normaliseres uker til måneder etter kirurgi. Noen ganger blir tilstanden kronisk og disse pasientene har gjerne mange plager, økt risiko for sykdom og nedsatt livskvalitet.

Basert på tall fra kreftregisteret og operasjonsaktivitet i Helse Vest fra 2018 kan man estimere at antall totale thyreoidectomier som utføres i Norge per år er cirka 600. Hypoparathyreoidisme (hypoPT) med hypokalsemi er vanligste komplikasjon ved bilateral thyreoideakirurgi (1). En stor metaanalyse har vist at median insidens av forbigående og permanent hypoPT etter total thyreoidectomi varierer mellom henholdsvis 19-38% og 0-3% (2). Data fra nasjonale registre (3) og store multisenter studier (1) tilsier imidlertid at prevalensen av permanent hypoPT sannsynligvis er høyere enn det som er rapportert fra enkeltsentre, varierende fra 4-12% (4). Uansett hvilke tall som er reelle viser dette at hypoPT er en nokså hyppig komplikasjon som i noen tilfeller kan gi pasientene livslange plager og negativ helseeffekt. Vi ønsker derfor å belyse årsaker, risikofaktorer, forebygging og behandling av hypoPT etter thyreoideakirurgi.

Definisjon

Ulike definisjoner for hypoPT i litteraturen anses som en del av bakgrunnen for svært ulik rapportert insidens av postoperativ hypokalsemi (5). De europeiske guidelines definerer hypoPT som «en sykdom med hypokalsemi og samtidig «upassende» lav parathyreoideahormon (PTH)» (6). Skillet for når man definerer postoperativ hypoPT som permanent eller forbigående er heller ikke entydig. Permanent hypoPT er tradisjonelt definert som hypoPT vedvarende 6 måneder etter kirurgi (6). Studier viser imidlertid at det hos opptil 1/3 av pasientene kan ta inntil et år før normalisering av parathyreoideafunksjon (7,8) og dette taler for at man bør benytte 1 år som kriterium for å kalle tilstanden permanent.

Det har vært foreslått å inndele i tre ulike kategorier (4):
1) Postoperativ hypokalsemi: Definert som s-Ca < 2 mmol/L målt 24 t etter kirurgi med behov for kalsium/vitamin D tilskudd ved utskrivelse fra sykehus.
2) Protrahert hypoPT: Definert som subnormal PTH (< 1,4 pmol/L) og/eller behov for kalsium/vitamin D-tilskudd 4-6 uker etter kirurgi.
3) Permanent hypopPT: Definert som subnormal PTH (< 1,4 pmol/L) og/eller behov for kalsium/vitamin D tilskudd 1 år etter kirurgi.

En slik definisjon er både praktisk og hensiktsmessig da hypokalsemi like postoperativt kan være relatert både til operasjonstraumet i seg selv i tillegg til ulike grader av redusert funksjon av parathyreoidea. Man forventer at cirka 70-80% av alle som utskrives med postoperativ hypokalsemi vil få normalisert sin parathyreoideafunksjon innen de første måneder.

Etiologi

Den vanligste årsaken til postoperativ hypoPT er total thyreoidectomi og risikoen øker ved samtidig glandeldisseksjon. HypoPT kan også sees etter parathyreoideainngrep (flerkjertelsykdom) og etter omfattende kreftkirurgi/strålebehandling på hals (for eksempel ved larynxcancer). Ikke-kirurgisk hypoPT kan være som følge av autoimmun sykdom eller genetiske årsaker, enten isolert eller som ledd i syndromer. De vanligste årsakene til hypoPT er angitt i tabell 1.

Epidemiologi

I Norge lever omkring 500-600 personer med kronisk hypoparathryroidisme. Av disse har 2/3 tilstanden som følge av tidligere kirurgi, tilsvarende prevalens av postoperativ hypoPT på 6,4 per 100 000 (9). I Danmark er forekomsten av postoperativ hypoPT betydelig høyere med prevalens 22/100 000 og utgjør dermed nær 90% av all hypoPT (10,11). Prevalensdata viser uansett at kronisk hypoPT er en sjelden tilstand, mens forbigående hypoPT etter halskirurgi nok er et hyppigere problem. Vi har ikke norske tall på forbigående hypoPT Basert på tall fra andre land kan vi anta at 110 til 150 personer ha midlertidig hypoPT av de omkring 600 personer som årlig får utført total thyreoidectomi i Norge. De fleste av disse vil få normalisert sin parathyreoideafunksjon i løpet av de første månedene postoperativt. Dersom vi skal tro på tallene fra registerdataene, vil kanskje så mange som 36-72 personer ha fått en ny livslang sykdom.

Patogenese

Glandulae parathyreoidea er svært små og sårbare og ligger ofte i nær relasjon til thyreoidea. Ved thyreoideakirurgi kan blodforsyningen til kjertlene skades, kjertlene kan skades ved bruk av diatermi eller de kan utilsiktet fjernes sammen med thyreoidea helt eller delvis. PTH virker på nyrene og stimulerer opptak av kalsium fra urinen, virker på skjelettet for frigjøring av kalsium til ekstracellulærvæsken og indirekte på opptak av kalsium i tarm via aktivering av vitamin D. Når parathyreoidea ikke fungerer optimalt etter thyreoideakirurgi medfører det hypokalsemi. I tillegg til hypokalsemi, er kronisk hypoPT assosiert med hyperfosfatemi og hyperkalsiuri.

Viktige biokjemiske prediktorer for hypokalsemi etter thyreoidectomi inkluderer i følge en stor metaanalyse preoperativt vitamin D-nivå, perioperativt PTH-nivå, og postoperativt (2). American Thyroid Association (ATA) guidelines (12) sine definerte risikofaktorer for postoperativ hypoPT er oppsummert i tabell 2. En ser at pasienter med vitamin D-mangel, pasienter som tidligere er operert med gastric bypass og pasienter med autoimmun thyreoideasykdom har høyere risiko for postoperativ hypoPT.

Klinikk

Det kliniske bildet ved hypoPT varierer fra milde symptomer som parestesier og muskelkramper til alvorlige symptomer med laryngospasme, generaliserte kramper og tetani (13). Symptomene skyldes hypokalsemi som gir økt nevromuskulær irritabilitet og kan involvere nær alle organsystemer (14,15). Typisk sees sensorisk irritabilitet som parestesier omkring munn (perioral parestesi) og parestesi i fingre og tær. Motorisk nevron irritabilitet manifesteres ved muskulære spasmer, fra den typiske karpopedale spasme med kontraksjon av hender og føtter til alvorlig og livstruende laryngospasme eller generaliserte kramper. Kliniske symptomer korrelerer med hvor raskt hypokalsemien har utviklet seg, i tillegg til grad av kalsium-forstyrrelse. Pasienter som får et raskt fall i kalsium som følge av kirurgi har derfor mer dramatiske symptomer enn pasienter som har kronisk hypokalsemi. Akutt postoperativ hypokalsemi oppleves ofte svært dramatisk for pasienten.

De siste årene har det fremkommet at kronisk hypoPT kan medføre en rekke fysiske og psykiske plager som tidligere har vært dårlig kartlagt (11,16). Man har i studier vist økt risiko for epilepsi, katarakt, kardiovaskulær sykdom, cerebrovaskulær sykdom, infeksjon, nyresvikt og psykisk sykdom (10,11). I tillegg opplever mange pasienter redusert kognitiv fungering, «hjernetåke» og økt trøttbarhet (16). Redusert nyrefunksjon er den vanligste komplikasjonen hos pasienter som behandles for hypoPT. Henholdsvis 18% og 21% av norske og danske pasienter med kronisk hypoPT har redusert nyrefunksjon definert som eGFR mindre enn 60 ml/min (9,10) og risiko for nyresykdom er økt hos pasienter med flere hyperkalsemiske episoder (17).

40% av norske hypoPT pasienter mottar trygdeytelser, noe som indikerer at gruppen som helhet har høy sykelighet. Livskvalitetsundersøkelser avdekker at hypoPT pasienter har redusert helse-relatert livskvalitet (9,18). Pasienter med hypoPT etter kirurgi scorer dårligere enn pasienter med hypoPT av andre årsaker (9) og også dårligere enn pasienter med hypotyreose etter kirurgi med normal parathyreoideafunksjon (18). Redusert livskvalitet er ikke relatert til nivå av kalsium, magnesium eller fosfat (9). Man har spekulert i om PTH mangel i seg selv er bakgrunnen for den reduserte livskvalitet og nylige studier tyder på at behandling med det manglende hormonet PTH bedrer livskvalitet (19).

Hvordan redusere forekomsten av postoperativ hypokalsemi

Bilde 1: Mobilisert høyre thyreoidealapp med normal øvre og forstørret nedre glandula parathyreoidea.

 

Bilde 2: Parathyreoidea-adenom med vekt 3300mg. Normal glandula parathyreoidea veier til sammenligning cirka 40mg.

Preoperative vurderinger/tiltak

Det er viktig å identifisere risikopasienter preoperativt. En kan skille mellom type inngrep som gir risiko og faktorer ved pasienten som gir risiko (Tabell 2). Klinisk erfaring tilsier at det er gunstig å optimalisere en eventuell vitamin D mangel preoperativt selv om det ikke foreligger kliniske studier som har vist sikker effekt av dette. Ideelt bør s-25-OH vitamin D være > 75 nmol/L preoperativt. Ved planlegging av operasjon bør man derfor gi tillegg som følger: Ved s‐25-OH vitamin D 50-75 nmol/L, gi 20 µg (800 IE) vitamin D x 1, og ved s‐25-OH vitamin D < 50 nmol/L, gi 80 µg (3200 IE) x 1 i 6-8 uker. Ved planlagt parathyreoidectomi (spesielt ved flerkjertelsykdom) bør også magnesiumverdi optimaliseres for å redusere risiko for «hungry bone» postoperativt.

Peroperative tiltak

Kirurgen bør være erfaren. Det har vært en positiv utvikling i Norge med sentralisering av endokrinkirurgi de senere år som sikrer at mer erfarne kirurger nå utfører disse inngrepene. Erfaring er viktig for å gjenkjenne parathyreoidea, men interessant nok er det ikke nødvendig å visualisere alle fire parathyreoidea for å unngå postoperativ hypokalsemi. Disseksjonen rundt parathyreoidea må være forsiktig. Greiner av a thyreoidea inferior bør settes av så langt distalt som mulig for å spare blodforsyningen til parathyreoidea. Man har funnet at bruk av lupebriller (x2,5) signifikant reduserer risikoen for å fjerne parathyreoidea utilsiktet (3,8 vs 7,8%) og reduserer postoperativ hypokalsemi (20). Det har nylig blitt utviklet teknologi der parathyreoidea kan visualiseres med et nær-infrarødtsensitivt kamera og en randomisert studie har funnet at denne teknologien kan redusere risikoen for postoperativ hypokalsemi (21). Et vanlig kirurgisk dilemma er hvorvidt en sirkulatorisk påvirket parathyreoidea skal autotransplanteres. Promberger et al fant at pasienter med misfargede parathyreoidea bare hadde forbigående biokjemisk påvirkning og anbefaler autotransplantasjon bare dersom parathyreoidea helt åpenbart mangler blodforsyning (22).

Postoperativ oppfølging og behandling

PTH har kort halveringstid og bestemmelse av PTH-nivå på kvelden operasjonsdagen er nyttigl for prediksjon av sannsynlighet for hypokalsemi postoperativt. Diagnose og behandling bør komme i forkant av symptomatisk hypokalsemi. Vi anbefaler at det i tillegg til s-kalsium preoperativ tas serum måling av kalsium og PTH cirka 6 timer etter operasjon og måling av kalsium om morgenen 1. postoperative dag.

Det finnes ulike strategier for håndtering av postoperativ hypokalsemi, et forslag til praktisk håndtering er følgende:
• Ved kalsium < 2,25 første postoperative dag startes kalsium-tilskudd 1-4 g daglig ved behov/symptomer.
• Ved hypokalsemi < 2,0 mmol/L startes behandling med kalsium 1-4 g daglig og aktivt vitamin D (calcitriol (Rocaltrol) 0,25-1 µg per døgn eller alfacalcidiol (Etalpha) 0,5-2 µg per døgn). Dette uavhengig av PTH-nivå.
• Ved ikke målbar PTH postoperativt startes behandling med kalsium 4 gram daglig og aktivt vitamin D (Calcitriol 0,5-1µg per døgn eller alfacalcidiol 1-2 µg per døgn) og ellers kalsium ved behov/symptomer.
• Ved symptomatisk hypokalsemi som ikke lindres med peroral behandling samt uttalt hypokalsemi (< 1,8 mmol/L) bør kalsium gis intravenøst. Ved alvorlige symptomer; 5 mmol CaCl2 i 100 ml NaCl 0,9% over 10 min. Intravenøs kalsium har kort varighet, 2-4 timer, dosen kan gjentas ved behov. Ved mindre alvorlige symptomer og/eller behov for mer langvarig infusjon kan man gi 25 mmol CaCl2 i 500 ml NaCl 0,9% med hastighet 25 til max 50 ml/time. S-kalsium må følges cirka hver 4. time under pågående infusjon.

Pasienter med hypoPT og hypokalsemi bør følges tett med blodprøver de første ukene etter utskrivelse. Ved normalisering av parathyreoideafunksjon kan medikamentell behandling seponeres. Protrahert hypoPT foreligger dersom PTH er < 1,4 pmol/L eller det foreligger fortsatt behov for kalsium-tilskudd/vitamin D-tilskudd for å opprettholde s-kalsium i nedre normal-området 1 måned etter operasjon. Det viktigste i denne fasen vil være å unngå alvorlige symptomer, både hypo- og hyperkalsemiske, informere pasienten om mulige symptomer og gi opplæring i å selv øke kalsiumdose midlertidig. Man må også gi pasienten realistiske forventninger i forhold til tilheling versus permanent hypoPT. Pasienten bør videre følges med kalsium-målinger hver 2-3 måned for å vurdere recovery. Dersom pasienten etter 1 år fortsatt har behov for kalsium tilskudd foreligger permanent hypoPT. Pasienten vil på dette tidspunkt vanligvis bli overført til kontroll hos endokrinolog. Dersom det på noen av disse tidspunkt foreligger samtidig lav magnesium bør magnesium-tilskudd også gis (300-600 mg) da hypomagnesemi hemmer både sekresjon og effekt av PTH.

Behandling av permanent hypoPT kan være svært utfordrende og klinisk erfaring tilsier at dette spesielt gjelder pasienter som ikke har målbar PTH. Permanent hypoPT behandles per i dag i hovedsak med tilskudd av kalsium og aktivt vitamin D og eventuelt magnesium tilskudd. For å minimalisere hyperkalsuri og hyperfosfatemi som denne behandlingen medfører anbefales det å holde serum kalsium under eller i nedre normalområde. Individualisert behandling med fokus på symptomer vektlegges i stor grad da evidensgrunnlag for slik «underbehandling» er svakt. Både underbehandling og overbehandling kan gi komplikasjoner. Overbehandling kan gi nefrokalsinose, kalsifiseringer med påfølgende nyresvikt, og i noen tilfeller alvorlig hyperkalsemi. I en studie fra Norge og Sverige oppgir 44% av pasientene at de har vært innlagt som følge av hypokalsemi, mens 16% oppgir å ha vært innlagt som følge av hyperkalsemi (23).

Tilskudd med PTH er i dag godkjent behandling i Norge, men fortsatt er behandlingen svært dyr og benyttes kun hos noen få pasienter der man ikke oppnår adekvat kontroll og/eller symptombedring ved konvensjonell behandling. Dagens PTH behandling består av èn daglig injeksjon, som medfører rask stigning i plasma PTH, men med en varighet på kun 8-12 timer. Verken bedret livskvalitet eller reduksjon i urin-kalsium er dokumentert i tidligere placebokontrollerte studier. I en ny placebo kontrollert studie fant man imidlertid forbedret livskvalitet hos 23 pasienter (19).

Konklusjon

Hypoparathyroidisme er en komplisert sykdom med høy morbiditet. Vanligste årsak til hypoPT er thyreoidectomi. Strategier for å identifisere risikopasienter, eventuelt forbehandle med vitamin D og å minimere risiko ved kirurgi er essensielt for å redusere risikoen for hypoPT. Etter kirurgi bør nivå av PTH måles for å predikere risikoen for postoperativ hypoPT. Når tilstanden er erkjent startes behandling og pasienten bør følges tett. Dersom parathyreoideafunksjonen ikke normaliserer seg innen 12 måneder anses tilstanden som permanent og det vil være naturlig å henvise til endokrinolog for oppfølging.

Referanser:

1. Chadwick DR. Hypocalcaemia and permanent hypoparathyroidism after total/bilateral thyroidectomy in the BAETS Registry. Gland Surg. 2017 Dec;6(Suppl 1):S69-S74

2. Edafe O, Antakia R, Laskar N et al. Systematic review and meta-analysis of predictors of post-thyroidectomy hypocalcemia. Br. J Surg 2014 101:307-320

3. Bergenfelz A, Jansson S, Kristoffersson A et al.Complications to thyroid surgery: results as reported in a database from a multicenter audit comprising 3,660 patients. Langenbecks Arch Surg. 2008 Sep;393(5):667-73

4. Lorente-Poch L, Sancho JJ, Muñoz-Nova JL et al. Defining the syndromes of parathyroid failure after total thyroidectomy. Gland Surg. 2015 Feb;4(1):82-90

5. Bollerslev J, Schalin-Jantti C, Rejnmark L et al. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Unmet therapeutic, educational and scientific needs in parathyroid disorders. Eur J Endocrinol. 2019 Jun 1

6. Bollerslev J, Rejnmark L, Marcocci C et al. European Society of Endocrinology Clinical Guideline: Treatment of chronic hypoparathyroidism in adults. Eur J Endocrinol. 2015 Aug;173(2):G1-20.

7. Ritter K, Elfenbein D, Schneider DF et al.Hypoparathyroidism after total thyroidectomy: incidence and resolution. J Surg Res. 2015 Aug;197(2):348-53.

8. Villarroya-Marquina I, Sancho J, Lorente-Poch L Time toparathyroid function recovery in patients with protracted hypoparathyroidism after total thyroidectomy. Eur J Endocrinol. 2018 Jan;178(1):103-1

9. Astor MC, Løvås K, Debowska A et al. Epidemiology and Health-Related Quality of Life in Hypoparathyroidism in Norway. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Aug;101(8):3045-53.

10. Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L et al. Cardiovascular and renal complications to postsurgical hypoparathyroidism: a Danish nationwide controlled historic follow-up study. J Bone Miner Res. 2013 Nov;28(11):2277-85

11. Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L et al. Postsurgical hypoparathyroidism–risk of fractures, psychiatric diseases, cancer, cataract, and infections. J Bone Miner Res. 2014 Nov;29(11):2504-10.

12. Orloff LA, Wiseman SM, Bernet VJ et al. American Thyroid Association Statement on Postoperative Hypoparathyroidism: Diagnosis, Prevention, and Management in Adults. Thyroid. 2018 Jul;28(7):830-841.

13. Shoback D Clinical practice. Hypoparathyroidism. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):391-403.

14. Shoback DM, Bilezikian JP, Costa AG et al. Presentation of Hypoparathyroidism: Etiologies and Clinical Features.J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun;101(6):2300-12

15. Mannstadt M, Bilezikian JP, Thakker RV et al. Hypoparathyroidism. Nat Rev Dis Primers. 2017 Aug 31;3:17055

16. Hadker N, Egan J, Sanders J et al. Understanding the burden of illness associated with hypoparathyroidism reported among patients in the PARADOX study. Endocr Pract. 2014 Jul 20(7):671-9.

17. Underbjerg L, Sikjaer T, Rejnmark L Long-Term Complications in Patients With Hypoparathyroidism Evaluated by Biochemical Findings: A Case-Control Study. J Bone Miner Res. 2018 May;33(5):822-831.

18. Sikjaer T, Moser E, Rolighed L et al. Concurrent Hypoparathyroidism Is Associated With Impaired Physical Function and Quality of Life in Hypothyroidism. J Bone Miner Res. 2016 Jul;31(7):1440-8.

19. Tabacco G, Tay YD, Cusano NE et al.Quality of Life in Hypoparathyroidism Improves With rhPTH(1-84) Throughout 8 Years of Therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jul 1;104(7):2748-2756.

20. Pata G, Casella C, Mittempergher F et al. Loupe magnification reduces postoperative hypocalcemia after total thyroidectomy. Am Surg 2010 76:1345–1350.

21. Dip F, Falco J, Verna S et al. Randomized Controlled Trial Comparing White Light with Near-Infrared Autofluorescence for Parathyroid Gland Identification During Total Thyroidectomy. J Am Coll Surg. 2019 May;228(5):744-751

22. Promberger R, Ott J, Kober F et al. Intra- and postoperative parathyroid hormone-kinetics do not advocate for auto transplantation of discolored parathyroid glands during thyroidectomy. Tyroi 2010 20:1371-1375.

23. Astor MC, Zhu W, Björnsdottir S et.al Is there a need for an emergency card in hypoparathyroidism? J Intern Med. 2019 Apr;285(4):429-435