Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Gammaknivsbehandling av intrakranielle svulster og karmisdannelser

I oktober 1988 fikk Haukeland Sykehus sin første gammakniv (strålekniv). Denne var den femte i verden og den første type hvor pasientene kunne ligge komfortabelt under behandlingen. Med reladninger og modernisering, har denne vært i bruk fram til høsten 2008 da en helt ny utgave av gammakniven ble installert.

Selve gammakniven består av en stålhalvkule hvor 192 radioaktive Cobolt 60 kilder er plassert. Disse er arrangert i en semihemisfære slik at strålebuntene fra kildene krysser hverandre i et brennpunkt (fokus). Hver enkelt strålebunt avsetter lite energi på vei gjennom hjernevev, men det oppnåes en summasjonseffekt i krysningspunktet og kort utenfor dette. Her vil strålingen være intens, men falle svært raskt slik at den halveres noen millimeter utenfor kryssningspunktet. Strålebuntene kan forandres i tykkelse slik at brennpunktet kan gjøres større eller mindre innenfor fastlagte rammer ved bruk av forskjellige kollimatorer. Prinsippet ved behandlingen er at vi ved å kombinere forkjellige kollimatorer og likeledes bruke flere fokuspunkt, kan fylle lesjonen vi ønsker å behandle, på en slik måte at vi oppnår høy stråling i et område som er identisk med lesjonens yttergrenser, og at stråledosene faller svært rask til et tolerabelt nivå for omliggende vev allerede noen millimeter utenfor dette (Fig. 1). Er lesjonen stor, vil et strålefelt som passer denne bli såpass stort at stråledosen faller langsommere utenfor lesjonens periferi og kan skade omliggende hjernevev. Dette vil sammen med for eksempel en patologisk prosess som krever høy stråledose for å respondere på behandlingen, føre til at metoden ikke kan benyttes på grunn av fare for stråleskade av omliggende vev. 

Figur 1. Bildet viser inntegnet svulst (blå linje) og den tilhørende doseplan (gul linje). Svulsten (vestibularisschwannomet) er beliggende innenfor den gule linjen og vil derfor motta en vevsødeleggende stråledose. Videre ser vi at det er kun svulsten som dekkes av en høy stråledose.

Strålekniv

Generelt krever maligne svulster høyere stråledoser enn mer benigne langsomt voksende svulster. Karmisdannelser og hormonproduserende hypofysesvulster krever imidlertid relativt høye stråledoser for å respondere på behandlingen. Derfor vil både størrelse og type patologisk prosess påvirke beslutningen om den aktuelle lesjon er egnet for behandling i gammakniven eller ikke. Patologiske prosesser større enn 3-4 cm i diameter vil derfor ofte ikke kunne behandles optimalt. Da ståledosene i lesjonens nærhet kan være skadelige, vil lokalisasjon nær viktige strukturer i hjernen i enkelte ganger være begrensende for bruken av Gammakniv. Da gammaknivsbehandlingen består av en enkelt fraksjon (en behandling), må stråledosen være høy, nøyaktige tilpasset den patologiske prosessen, samt i størst mulig grad unngå skade av normalt vev. 

Denne type behandling gjøres som engangsbehandling. Dette betyr kort liggetid i sykehus (til sammen 3 dager). Pasientene følges med jevnlige MR – kontroller på hjemsted slik at resultatene evalueres fortløpende.

Vi har nå over 24 års erfaring med bruk av gammakniven i Bergen og til sammen behandlet 4220 pasienter i løpet av disse årene. Fra en forsiktig begynnelse de første årene, har nå antallet pasienter steget år for år slik at vi i siste året behandlet 376 pasienter (Fig. 2). Den samme utvikling sees også på verdensbasis hvor nå nærmere 1 million pasienter er behandlet med denne metode. 

Figur 2. Fra 1996 har antallet behandlede pasienter vært stigende. I 1996 begynte vi å anvende MR- undersøkelser og et nytt og enklere doseplansystem i forbindelse med behandlingen. Dette førte til at det var lettere å framstille eksempelvis svulster med større nøyaktighet og i flere plan. Dette har igjen ført til at flere svulster kunne behandles. I de senere årene er det først og fremst en økende henvisningsmengde som har resultert i at antall behandlede pasienter stiger.

Indikasjonene for gammaknivsbehandling er langt på vei de samme som de var 24 år tilbake med unntak av metastaser, hvor andelen har økt betydelig og utgjør ca 30 %. Utenom metastaser, er det hovedsakelig de vanlige og store diagnosegrupper ved nevrokirurgiske avdelinger som behandles. Hovedgruppene utgjøres således av meningeomer, vestibularisschwannomer, gliomer, hypofysesvulster og karmisdannelser (Fig. 3.). Vi vil i det følgende gi en liten oversikt over hvilke resultater vi kan oppnå ved bruk gammakniven i de største diagnosegruppene (vestibularisschwannom omtales annet sted). 

Figur 3. Den største diagnosegruppe er metastaser og utgjør 1/3 av de tilstander vi har behandlet, mens de store nevrokirurgiske diagnosegrupper utgjør de resterende 2/3. Antallet metastaser som årlig behandles har økt i de siste årene slik at denne fordeling vil endres og metastasene trolig vil utgjøre ca. halvparten av diagnosene vi kommer til behandle årlig.

Hjernemetastaser

Hjernemetastaser opptrer hos 20-40 % av alle pasienter med kreft og antallet kreftpasienter med hjernemetastaser er økende pga en stadig eldre befolkning, bedre systemisk behandling av primærsykdommen med forlenget overlevelse og økt tilgang på MR undersøkelse både i diagnostikk og oppfølging.

Ved Nevrokirurgisk avdeling ved HUS behandler vi ca 150 pasienter med hjernemetastaser pr år og total er 1520 pasienter behandlet, de fleste siden 1996 da MR undersøkelse av hjernen ble tilgjengelig ved doseplanlegging. Antall pasienter som behandles hvert år er økende. 47 % prosent av pasientene har metastase fra cancer pulm, 12,2 % fra melanom, 17,4 % fra colorectal cancer, 9,2 % fra cancer mamma, 10,1 % fra urogenital cancer og 4 % med ukjent origo. Gjennomsnittsalderen er 62,4 år og 54 % er kvinner mot 46 % menn.  

Tradisjonell behandling av hjernemetastaser er kirurgi etterfulgt av bestråling mot totalt hjernefelt for kirurgisk tilgjengelige solitære svulster og bestråling dersom multiple metastaser. Kirurgi og bestråling mot totalt hjernefelt er vist å øke overlevelsen i forhold til observasjon og steroider, men komplikasjoner forbundet med kirurgi og bestråling av hele hjernen, gjør gammaknivsbehandling til et attraktivt behandlingsalternativ for enkelte pasienter. Gammaknivsbehandling er ikke invasiv, gir høy vekststans av svulstene, lav komplikasjonsrate og krever kun 2 dagers sykehusopphold.

Indikasjonen for behandling er metastaser med største diameter opptil 3 cm og maksimalt 3-5 metastaser på henvisningstidspunktet. Pasienter som tidligere har blitt operert, fått gammaknivsbehandling eller bestrålt mot totalt hjernefelt kan også vurderes for rebehandling i gammakniven dersom pasienten får påvist nye lesjoner eller residiv av tidligere behandlet metastase (Fig. 4).  

Vi har gått gjennom våre resultater og har ca 85-90 % vekststans av metastasene, 29,5 % forsvinner helt, 37 % reduseres i størrelse og 9,5 % forblir uendret. Det er svært få akutte komplikasjoner, men 9,5 % av svulstene får en strålereaksjon med forbigående hevelse av svulsten og økning av det omliggende ødem. Vekst ses hos ca 13 %. Bedring eller uendrede symptomer sees hos 90 % av pasientene. Nye metastaser ses hos 57 % ved oppfølgings MR (1,2).

Behandling med steroider er ikke nødvendig hos 26 % av pasientene, kan seponeres hos 30 %, reduseres hos 22 % og holdes uendret hos 10 %. Steroiddosen må økes i løpet av oppfølgingstiden hos 10 %. Livskvaliteten etter behandlingen holder seg stabil under oppfølgingen inntil progresjon av ekstrakraniell sykdom og død. Median overlevelse er 7,5 måneder (95 % CI 5,0-10 mnd) og progresjonsfri overlevelse er median 6 måneder ±5,9 mnd. Antall dødsfall pga hjernemetastaser er ca 21,6 %. 

Resultatene er best for små svulster som kan behandles med høy dose (20-25 Gy) og det er derfor viktig at pasientene følges opp med tette MR kontroller etter 1 måned og deretter hver 3 mnd slik at evt. nye metastaser kan behandles så tidlig som mulig. Det er derfor vår konklusjon at dette er en meget nyttig behandling som gir et godt resultat og krever kort hospitalisering. 

Figur 4. De to øverste bildene ble tatt i forbindelse med behandlingen i gammakniven 30.08.2001. Pasienten ble 20.06.03 operert med kraniotomi på grunn av ny vekst av den parietale metastasen. 09.02.04 ble pasienten påny behandlet for tilkommet lite residiv i kanten av operasjonskaviteten. Siste kontroll MR 08.11.12 (9 år etter behandling) bildene under, viser stabile forhold og ingen tegn til ny vekst heller ingen andre nye metastaser i hjernen. Begge svulstene ble ved behandlingen i 2001 gitt samme stråledose og samme grad av dekke. Det har vist seg at mindre svulster responderer bedre på behandlingen selv om stråledosen er den samme slik at dette kan være årsaken til at det tilkom vekst av den største metastasen etter første behandling.

Meningeomer

Meningeomer kan variere i størrelse fra monstrøse svulster til ørsmå knotter uten klinisk betydning. Pasienter med store symptomgivende svulster krever åpen kirurgi. Mindre svulster kan behandles i gammakniven med godt resultat. Det er selvsagt et skjæringspunkt hvor så vel åpen kirurgi og gammakniv kan være aktuelt. Pasienter med svulster som har en vanskelig lokalisasjon eller hvor risikoen av forskjellige årsaker ved et åpent inngrep er stor, er ofte egnet for behandling i gammakniv. 

Vi har i Bergen totalt behandlet 670 intrakraniale meningeomer med ulik beliggenhet og størrelse. Flertallet har vært lokalisert basalt, vært rester etter tidligere kirurgi eller involvert strukturer hvor kirurgi vanskelig kunne gjennomføres med radikalitet. Formålet med å behandle slike svulster i gammakniven er å forhindre videre vekst. Generelt har vi på bakgrunn av tidligere erfaring regnet med at dette oppnås hos vel 90 % av pasientene. 

Vi har sammen med 14 andre sentre i Europa som har Gammakniv, sett på resultatene av denne type behandling hos 4565 pasienter med meningeomer (3). I denne studien fant vi ingen videre vekst etter behandling ble hos 92,5 % av pasientene. 58 % av svulstene ble over tid redusert størrelse, mens 34,5 % forble uendret. 7,5 % av svulstene vokste videre innen 5 år. Etter 10 år hadde 11,4 % av svulstene vokst på ny, slik at kontrollraten falt til 88,6 %. Det oppsto komplikasjoner som følge av behandlingen hos 12,9 % av pasientene hvorav 6,6 % var permanente. Vi har også eksklusivt sett på resultatene av behandling av kirurgisk vanskelig tilgjengelige meningeomer som var lokalisert basalt og som involverte sinus cavernosus. Av disse var 91,6 % uendret eller mindre etter 10 år (4). Liknende resultater er funnet i andre større serier (5). 

Meningeomer responderer godt på gammaknivsbehandling og bør derfor vurderes ved vanskelig tilgjengelige svulster eller hvis andre forhold ved åpen kirurgi medfører økt risiko.

Hypofysesvulster

Vi har behandlet 265 hypofysesvulster i gammakniven. Dette er i hovedsak svulster som enten er rester eller residiv etter tidligere kirurgi. Førstevalget ved behandling av hypofysesvulster er mikrokirurgi. Imidlertid kan deler av svulstene ha en beliggenhet som gjør radikalitet vanskelig eller at det tilkommer residiv med slik lokalisasjon. Strategien ved behandling av hypofysesvulster med denne metode vil avhenge av en tumortype med hensyn til dosevalg og dekke av svulsten. Begrensninger for å velge gammakniven vil som oftest være nærhet til synsnervene da disse tåler bestråling dårlig.  

Hormonproduserende svulster krever høy dose for kurasjon av endokrinopatien, gjerne dobbelt så høy dose som er nødvendig for å oppnå tumorkontroll (stoppe videre vekst). 90-100 % av svulstene vil stoppe å vokse etter behandlingen. Ved gjennomgang av våre pasienter behandlet i tiden 1988-2002 fant vi vekstarrest hos samtlige. Andre har rapportert vekst kontroll hos 94 % av pasientene etter 5 år (6). Suksessraten når det gjelder endokrinologisk bedring varierer en del i litteraturen, delvis fordi man opererer med forskjellige nivå for normalverdier for de forskjellige hormoner, men også fordi effekten er langsomt innsettende og det endelige resultatet først kan evalueres etter lang oppfølgning. 

Vi har sett på 89 pasienter med hormonproduserende hypofysesvulster behandlet i gammakniven med en median oppfølgningstid på 5,9 år. Her fant vi at ca en tredjedel av pasientene fikk normalisering av hormonproduksjon, mens halvparten fikk en bedring (7, 8). Over en 10 års periode fant vi at 30 %
utviklet hypofysesvikt i en eller flere akser. Dette er tall som er sammenliknbare med hva andre har funnet (9). 

Vår erfaring er derfor at gammaknivsbehandling er et nyttig supplement i behandlingen av hypofysesvulster.

Glioblastoma Multiforme

Vi har totalt behandlet 322 gliale svulster av forskjellige undertyper. Til sammen har vi de siste 16 årene behandlet ca 100 pasienter med tilbakefall av glioblastom. Dette er den mest aggressive og hyppigste ondartede primære (ikke-metastatiske) hjernesvulsten. Til tross for standardisert primærbehandling med kirurgi, stråle- og kjemoterapi er median overlevelse på kun 14-15 måneder, med så godt som ingen langtidsoverlevere. Dette skyldes blant annet deres infiltrative vekst som umuliggjør radikal fjerning. Mindre mengder tumorvev står derfor tilbake og vil nesten alltid forårsake tumorresidiv på et senere tidspunkt. I en slik fremskreden sykdomsfase har en ingen evidensbasert behandling å tilby, og forventet overlevelse er kort (uker til få måneder). Likevel er ca 90 % av disse residivene lokale, nær reseksjonshulen etter det primære inngrepet. For utvalgte pasienter med glioblastomresidiv har en ved flere sentra internasjonalt derfor forsøkt gammaknivsbehandling, siden dette tillater terapeutisk effektive doser til et begrenset område med lite bestråling av omliggende hjernevev. Selv om en ikke har studier som definitivt viser at dette forlenger overlevelsen, har en kunnet se radiologisk at svulstresidiv kan gå i regress for kortere eller lenger tid. Flere har rapportert lenger overlevelse med slik behandling enn i historiske materialer, men disse studiene har alle vært retrospektive med selekterte pasienter (10,11). Dosen vi gir, tilpasses stråleterapien som ble gitt under primærbehandlingen, for å unngå stråletoksisitet med skade av funksjonelt hjernevev. Likevel ser vi at svulstene kan gå i regress på MR – kontroller med slike reduserte doser.  

Vi har tidligere analysert resultatene og sammenlignet med pasienter som har mottatt operasjon istedenfor stråleknivsbehandling av sine glioblastomresidiv. Svakhetene ved denne sammenlignende studien av 77 pasienter er svært betydelige siden den er retrospektiv og ikke-randomisert. Etter å ha korrigert for kjente prognostiske faktorer som funksjonsnivå, viste den likevel at pasientene behandlet i strålekniv hadde signifikant lenger overlevelse 12 måneder versus 6 måneder for pasienter som ble reoperert. I tillegg hadde de klart mindre komplikasjoner (12).  

Vår konklusjon er derfor at gammaknivsbehandling kan vurderes hos pasienter som har gliblastomresidiv etter primærbehandling. Den er forbeholdt de med lokale residiv og det må informeres før behandling om at det ikke er dokumentert forlenget overlevelse. Bivirkningene er vanligvis svært beskjedne, og pasienten kan reise hjem dagen etter behandling. 

Figur 5. Til venstre er pasientens arteriovenøse malformasjon visualisert ved hjelp av cerebral angiografi ved behandlingstidspunktet mai 2009. Kontroll angiografi april 2011 viser at malformasjonen er lukket og ikke lenger synlig.

Arteriovenøse malformasjoner

Cerebrale arteriovenøse malformasjoner (AVM) er en medfødt misdannelse av hjernens blodkar. Disse består av tynnveggede malformerte blodkar beliggende mellom arterier og vener uten mellomliggende kapillærnett. Blod med høyt trykk shuntes over til de tynnveggede kar som derved kan sprekke, med hjerneblødning som følge. Blødningsrisikoen er 2-4 % årlig. Tradisjonelt har slike karnøster vært behandlet kirurgisk, men embolisering og gammakniv har i økende grad vært benyttet til behandling av disse misdannelsene. Pasienter med karmisdannelser som ikke er for store, beliggende nær funksjonelt viktige hjerneområder eller lokalisert dypt i hjernen vil være naturlige kandidater for gammaknivsbehandling. Alle pasienter med karnøste (nidus) med diameter mindre enn ca. 3 cm vil imidlertid kunne være kandidater for slik behandling. Vi har til sammen behandlet 483 pasienter med arteriovenøse malformasjoner i gammakniven i Bergen. 

Lukking av karnøstene er langsom og full effekt av behandlingen sees først etter 3-4 år selv om de fleste er lukket etter 2,5 år. Ved en størrelse på 2 cm i diameter eller mindre er vår erfaring at mer enn 80 % vil være lukket i løpet av 2-3 år (Fig. 5). Årsaken til at de større karmisdannelsene responderer dårligere både med hensyn til hvor stor del som lukker seg, og også tiden det tar, er at vi ofte må redusere stråledosen til ytterkanten av karnøste for å unngå for høy stråledose til omliggende frisk vev. I den tiden det går før misdannelsen lukker seg, har pasienten samme risikoen for å oppleve blødning fra karnøste som før behandlingen. Ca. 6 % av pasientene vil oppleve en slik blødning i påvente lukking av misdannelsen. Komplikasjoner oppstår hos 5-7 % av pasientene og kan være alt fra alvorlige nevrologiske utfall til forbigående lokalt hjerneødem som krever steroid behandling (13). Hvis misdannelsen ikke lukkes etter 3.5–4 år, kan ny behandling være aktuelt, selv om muligheten for total lukking etter rebehandling er lavere enn ved første behandling. Det er blant annet funnet at hvis karnøstet reduseres med mindre enn 50 % ved første prosedyre, vil sjansen for å få lukket misdannelsen falle betraktelig. Våre resultater samsvarer godt med resultatene oppnådd ved Pittsburgh og Sheffield, sentra med lang erfaring og et stort antall behandlede pasienter (14, 15, 16). 

Små og middelstore arteriovenøse malformasjoner lukkes ofte etter behandling i gammakniven og metoden bør overveies selv om det tar tid før malformasjonen er lukket og blødningsfaren eliminert.

Litteratur

  1. Skeie BS, Enger PØ, Ystevik B, Hatteland S, et al: Gamma knife surgery in brain melanomas: absence of extracranial metastases and tumor volume strongest indicators of prolonged survival. World Neurosurg. 2011; 75(5-6):684-91
  2. Skeie BS Enger PØ, Ganz JC,et al: Gamma Knife Surgery of Colorectal Brain Metastases: A High Prescription Dose of 25Gy May Improve Growth Control. World Neurosurg. 2012 Apr.
  3. Santacroce A, Walier M, Régis J, et al: Long term tumour control of beningn intracranial meninigiomas after radiosurgery in a series og 4565 patients. Nerosurgery  2012, 70(1): 32-9
  4. Skeie B, Enger PØ, Skeie GO, et al: Gamma knife surgery of Meningiomas involving the cavernous sinus;; long-term follow-up of 100 patients., Neurosurgery 2010,  66 (4), 668-9
  5. Pollock Be, Stafford Sl, Link MJ, et al: Single fraction radiosurgery of benign intraqcrnialø meningiomas. Neurosurgery 2012 71(3), 604-12.
  6. Park KJ, Kano H, Parry PV, et al: Long-term outcomes after gamma knife stereoctic radiosurgery for nonfunctional pituitary adenomas. Neurosurg. 2011 Dec; (69(6): 1188-99.
  7. Vik-Mo E, Øksnes M, Pedersen P-H, et al: Gamma knife stereotactic radiosurgery for acromegaly.. Eur J Endocrinol. 2007, 157, 255-63.
  8. Vik-Mo E, Øksnes M, Pedersen P-H, et al: Gamma knife radiosurgery of Nerlson syndrome. Eur  J Endocrinol. 2009, 160(2), 143-8.
  9. Liu X, Kano H, Kondziolka D, Park KJ, et al: Gamma knife radiosurgery for clinically persistent acromegaly. J Neurooncol. 2012, 109(1), 71-9.
  10. Harsh GRt, Levin VA, Gutin PH, et al: Reoperation for recurrent glioblastoma and anaplastic astrocytoma. Neurosurgery 21:615-621, 1987.
  11. Nwokedi EC, DiBiase SJ, Jabbour S, et al: Gamma knife stereotactic radiosurgery for patients with glioblastoma multiforme. Neurosurgery 50:41-46; discussion 46-47, 2002.
  12. Skeie BS, Enger PØ, Brøgger J, et al: Gamma Knife surgery versus Reoperation for recurrent Glioblastoma MultiformeWorld Neurosurg. 2012 Dec;78(6):658-69.
  13. Pedersen, P-H, Baardsen, Thorsen, F, R, et al:. Stereotaktisk gammabestråling, en effektiv behandling av cerebrale arteriovenøse malformasjoner. Tidsskr. Nor Lægeforening. 2002, 13 1277-80.
  14. Nagy G, Major O, Rowe JG, Radatz MW, et al: Stereotactic radiosurgery for arteriovenous malformation located in deep critical regions.neurosurg. 2012 jun; 70(6): 1458-69.
  15. Kano H, Lunsford LD, Flickinger JC, et al: Stereotactic radiosurgery for arteriovenous malformation, part.1: management of Spetzler-martin Grade I and II  arteriovenous malformation  J Neurosurg. 2012 Jan;116(1) 11-20.
  16. Kano H, Kondziolka D, Flickinger JC, et al: Stereotactic radiosurgery for arteriovenous malformation, part.3: outcome predictors and risks after repeat radiosurgery. J Neurosurg. 2012 Jan;116(1) 21-32.