Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

Har histopatologisk type betydning for prognose ved brystkreft?

Brystkreft kan klassifiseres inn i histopatologiske typer. Kriteriene for de ulike typene kan variere noe i ulike publikasjoner, men det er ca 20 ulike histopatologiske typer. Mange av disse er sjeldne. Den største andelen brystkreft har ikke de morfologiske trekkene som er nødvendig for å kunne klassifiseres som en av de spesielle typene. Tradisjonelt har disse blitt klassifisert som duktalt karsinom, men invasivt karsinom av ingen spesiell type er betegnelsen som brukes i litteraturen i dag. Denne gruppen utgjør 70 – 75 % av alle brystkrefttilfellene. 

Innledning

Lobulært karsinom er den største gruppen av de spesielle histopatologiske typene, og utgjør mellom 5 – 15 % av alle brystkreft-tilfellene. I sin klassiske form har de et vekstmønster med grupper av celler og tynne cellestrenger som vokser infiltrerende mellom stromale fibre. Det er mange varianter av lobulært karsinom, men felles for disse er tap av celle-til-celle kohesiviteten. Både klinisk og mammografisk er diagnostikk av lobulær brystkreft utfordrende. Histopatologisk type er ikke et kriterium som inngår i dagens retningslinjer for behandling, og eventuelle forskjeller i prognose for lobulært og duktalt karsinom er uavklart.

Histopatologisk gradering er en av de viktigste prognostiske faktorene ved brystkreft. Nottingham Gradering System (NGS) er det vanligst brukte graderingssystemet [4]. I NGS blir tre morfologiske trekk ved svulsten vurdert og gitt en poengsum: Andel av svulsten med tydelige kjertelstrukturer, antall mitoser og grad av variasjon i cellekjernenes form og størrelse. En sammenlagt poengsum angir differensieringsgrad 1-3. Gradering av lobulært karsinom er kontroversielt [2, 14]. Viktige morfologiske trekk ved lobulært karsinom er manglende kjerteldannelse, små kjerner og få mitoser. Dette fører til at de aller fleste lobulære karsinomer er histopatologisk grad 2, og verdien av graderingen blir usikker.
E-cadherin er et transmembrant bindingsprotein i epitel. Dette er ett av flere molekyler i E-cadherin-komplekset som er viktig for intercellulær kohesivitet. Tap av E-cadherin bidrar til invasjon og metastasering av cancer [10]. E-cadherin påvises ved immunhistokjemi, og de fleste lobulære karsinom er E-cadherin negative [3]. I dag brukes immunhistokjemisk farging for E-cadherin som et diagnostisk hjelpemiddel ved histopatologisk undersøkelse av lobulart karsinom.

Figur1_Brystkreftstat
Figur 1. Brystkreftspesifikk overlevelse for lobulært carcinom grad 2 sammenlignet med duktalt carcinom grad 1, 2 og 3. P-verdi fra log rank test var 0,01. Figuren er publisert tidligere (Engstrom, Opdahl et al. 2014).
Figur2_Brystkreftstat
Figur 2. Brystkreftspesifikk overlevelse for lobulært og duktalt carcinom, E-cadherin positive og negative. Alle svulstene var histopatologisk grad 2. P-verdi fra log rank test var 0,005. Figuren er publisert tidligere (Engstrom, Opdahl et al. 2014).

Denne artikkelen beskriver en studie som ble publisert i Histopathology i 2014 [7], og som var en del av PhD-avhandlingen Molecular subtypes and survival in a historic cohort of women with breast cancer [5]. Hensikten med studien var å sammenligne prognosen for lobulært karsinom med duktalt karsinom, vurdere verdien av histopatologisk gradering som et prognostisk verktøy ved lobulært karsinom, og undersøke om E-cadherin kan brukes som en markør for prognose ved lobulært karsinom.

Materiale og metode

I perioden 1956-1959 ble det gjennomført en befolkningsundersøkelse i 3 utvalgte fylker i Norge der en av hensiktene var å undersøke klinisk brystundersøkelse som en screeningmetode for brystkreft [11]. De inviterte kvinnene var født mellom 1886 og 1928, og i Nord-Trøndelag ble ca 26 000 invitert [8]. Av disse fikk 1393 brystkreft i perioden fra 1961-2008, og alle er fulgt opp til de døde eller til utgangen av 2010 [6]. Data er koblet mot Kreftregisteret og Norsk Dødsårsaksregister.
Vevsprøver fra 945 av kreftsvulstene var tilgjengelig i arkivet til Avdeling for patologi og medisinsk genetikk ved St Olavs Hospital, Trondheim, og av disse hadde 909 god nok kvalitet for inklusjon i studien. Histopatologiske snitt fra samtlige svulster ble histopatologisk typet og gradert i henhold til dagens retningslinjer [4, 9]. Deretter ble tre 1 mm stansebiopsier tatt fra perifere og antatt representative områder av svulstene, og samlet i en ny paraffinblokk som en vevsmatrise (tissue microarray (TMA)). Nye snitt fra vevsmatrisene ble brukt videre i studien. Svulstene ble reklassifisert i molekylære subtyper ved hjelp av markører påvist ved immunhistokjemi og in situ hybridisering [6]. Noen vevsprøver var uegnet for inklusjon i vevsmatrisene (n=42). For den aktuelle studien ble kun lobulære og duktale karsinomer inkludert, til sammen 727.
Statistikkmodellene som ble brukt i studien var Kaplan-Meier kurver for å sammenligne brystkreftspesifikk overlevelse, log rank test for å sammenligne overlevelseskurver (p <0,05 ble ansett som statistisk signifikant) og Cox proporsjonal hasard modell for å beregne relativ risiko for død av brystkreft. Hasard ratio (HR) ble beregnet med 95 % konfidensintervall (KI). Analysene ble gjort ved hjelp av Stata versjon 12.1 (Stata Corp.).

Etikk

Studiene er godkjent av Regional Komité for Medisinsk og Helsefaglig Forskningsetikk (REK, Midt-Norge, ref. nr: 836/2009)

Resultater

I dette materialet på 727 tilfeller, var det 611 duktale og 116 lobulære karsinomer. Gruppene var sammenlignbare når det gjelder sykdomsstadium, behandling og observasjonstid [7]. Pga tidsperiode og/eller alder på diagnosetidspunktet fikk disse kvinnene lite eller ingen behandling etter kirurgi.
I alt var 85,3 % av de lobulære karsinomene histopatologisk grad 2, mot 51,9 % av de duktale. HER2 positivitet ble funnet hos kun 6 % av de lobulære mot 16,9 % av de duktale. Av de lobulære var 87,9 % østrogenreseptor positive (≥ 1 % av cellene) og av de duktale var 83,6 % positive. Ki67 var < 15 % for 66,4 % av de lobulære og for 54 % av de duktale. De fleste duktale var positive for E-cadherin (85,6 %), og de fleste lobulære var negative (74,1 %).

Figur 1 og 2 viser Kaplan-Meier plot for brystkreftspesifikk overlevelse. I figur 1 er lobulær brystkreft grad 2 sammenlignet med duktal brystkreft grad 1, 2 og 3, og i figur 2 er E-cadherin positive og negative lobulære og duktale grad 2 karsinomer sammenlignet. Figur 1 viser at brystkreft spesifikk overlevelse for lobulær grad 2 var dårligere sammenlignet med duktal brystkreft av samme grad, men mer lik overlevelsen for duktal brystkreft grad 3. Figur 2 viser at brystkreftspesifikk overlevelse var dårligere for E-cadherin negativ lobulær brystkreft både sammenlignet med E-cadherin positive lobulære og med de duktale. E-cadherin-status så ikke ut til å gi prognostisk informasjon om de duktale. Forskjellene var statistisk signifikante ved log rank test.

Estimatene fra Cox proporsjonal hasard modell viste at risiko for død av brystkreft var signifikant høyere for lobulær brystkreft grad 2 sammenlignet med duktal brystkreft grad 2. Videre var risiko for død av brystkreft signifikant høyere for E-cadherin negative lobulær brystkreft sammenlignet med E-cadherin positiv lobulær og duktal uavhengig av E-cadherin-status. Justering for alder, sykdomsstadium og tidsperiode ved diagnosetidspunktet endret ikke resultatet [7].

Diskusjon

De viktigste funnene i denne studien var at lobulært karsinom grad 2 hadde signifikant dårligere prognose enn duktalt karsinom grad 2, men mer lik prognose som duktal grad 3. På tross av en tilsynelatende mer gunstig profil når det gjelder velkjente prognostiske markører, kom de med lobulær brystkreft dårligere ut enn de med duktal. Det er også interessant at E-cadherin, som i dag brukes som et hjelpemiddel ved histopatologisk diagnostikk, kan gi prognostisk informasjon om lobulær brystkreft.

Dagens behandlingsretningslinjer tar ikke hensyn til histopatologisk type. Det er gjort flere studier på prognose for lobulært sammenlignet med duktal karsinom, men resultatene er sprikende [1, 12, 13]. Observasjonstid kan ha en betydning for resultatene av disse studiene. Ut fra figur 1 i denne studien kan det se ut til at forskjellene vises først etter noen år. Det er uavklart om de ulike prognostiske markørene kan ha ulik betydning for de ulike histopatologiske typene.

Histopatologisk grad er en av de viktigste prognostiske markørene, og forskjellig overlevelse for grad 1, 2 og 3 er vist av flere, inkludert for lobulært karsinom. Nytten av gradering av lobulært karsinom er likevel omdiskutert fordi morfologien i disse svulstene medfører at de aller fleste er grad 2. I dette materialet var det for få lobulære svulster av grad 1 og 3 til å kunne gjøre meningsfulle analyser. I et større materiale kan det gjøres, og sammenligning mellom lobulær grad 3 og duktal grad 3 kan være svært interessant. Resultatene i studien reiser spørsmål om lobulær brystkreft grad 2 bør behandles som duktal grad 3, men effekt av behandling kan ikke studeres i dette materialet.

Nytte av hormonreseptor og HER2 som prognostiske markører for lobulært karsinom er begrenset siden de fleste er hormonreseptor positiv og HER2 negativ.

I dette materialet var det noe flere svulster med lav Ki67 (<15 %) blant de lobulære sammenlignet med de duktale [7], slik at også for Ki67 hadde lobulære svulster en tilsynelatende gunstigere profil. Det er behov for bedre prognostiske markører for akkurat denne histopatologiske typen. E-cadherin kan være en slik markør hvis den ikke brukes diagnostisk. E-cadherin positive lobulære karsinom kan være feilklassifiserte duktale, men i denne studien ser prognosen ut til å være som for duktale.

En av styrkene i denne studien er den lange oppfølgingstiden. I tillegg fikk de fleste av disse kvinnene brystkreft i en tidsperiode eller alder der adjuvant behandling var lite aktuelt. Dette har gitt en mulighet til å studere en stor populasjon brystkreftpasienter med et nær naturlig forløp av sykdommen etter kirurgi. Kvinnene levde i en tid før p-piller og menopausal hormonsubstitusjon var aktuelt eller vanlig, og de har ikke vært til mammografiscreening. Det er viktig å avdekke om resultatene gjelder også for pasientpopulasjoner som har dagens risikoprofil for brystkreft, og som har fått behandling etter dagens retningslinjer.

Konklusjon

De aller fleste lobulære svulstene er histopatologisk grad 2, hormonreseptor positiv og HER2 negativ. Disse markørene har derfor begrenset prognostisk verdi for denne hist opatologiske typen. I dette materialet var det dårligere prognose for lobulær grad 2 sammenlignet med duktal grad 2, men sammenlignbar overlevelse for lobulær grad 2 og duktal cancer grad 3. Resultatene fra studien tyder også på at E-cadherin kan brukes som en prognostisk markør for lobulær brystkreft. De bør imidlertid valideres i nye studier som inkluderer kvinner eksponert for hormonell substitusjon og mammografiundersøkelse.

Referanser

  1. Arpino G, Bardou VJ, Clark GM, Elledge RM (2004) Infiltrating lobular carcinoma of the breast: tumor characteristics and clinical outcome. Breast Cancer Res 6:R149-156. doi: 10.1186/bcr767
  2. Bane AL, Tjan S, Parkes RK, Andrulis I, O’Malley FP (2005) Invasive lobular carcinoma: to grade or not to grade. Mod. Pathol. 18:621-628. doi: 10.1038/modpathol.3800273
  3. Dabbs DJ, Schnitt SJ, Geyer FC, Weigelt B, Baehner FL, Decker T, Eusebi V, Fox SB, Ichihara S, Lakhani SR, Palacios J, Rakha E, Richardson AL, Schmitt FC, Tan PH, Tse GM, Vincent-Salomon A, Ellis IO, Badve S, Reis-Filho JS (2013) Lobular neoplasia of the breast revisited with emphasis on the role of E-cadherin immunohistochemistry. Am. J. Surg. Pathol. 37:e1-11. doi: 10.1097/PAS.0b013e3182918a2b
  4. Elston CW, Ellis IO (1991) Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 19:403-410.
  5. Engstrom MJ (2014) Molecular subtypes and survival in a historic cohort of women with breast cancer Norwegian University of Science and Technology
  6. Engstrom MJ, Opdahl S, Hagen AI, Romundstad PR, Akslen LA, Haugen OA, Vatten LJ, Bofin AM (2013) Molecular subtypes, histopathological grade and survival in a historic cohort of breast cancer patients. Breast Cancer Res. Treat. doi: 10.1007/s10549-013-2647-2
  7. Engstrom MJ, Opdahl S, Vatten LJ, Haugen OA, Bofin AM (2014) Invasive lobular breast cancer: The prognostic impact of histopathological grade, E-cadherin and molecular subtypes. Histopathology. doi: 10.1111/his.12572
  8. Kvåle G, Heuch I, Eide G (1987) A prospective study of reproductive factors and breast cancer. Am. J. Epidemiol. 126:831-841.
  9. Lakhani SR, Ellis I, Schnitt SJ, Tan PH, Van de Vijver M, World Health Organization (eds) (2012) WHO Classification of Tumours of the Breast. International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon
  10. Mahler-Araujo B, Savage K, Parry S, Reis-Filho JS (2008) Reduction of E-cadherin expression is associated with non-lobular breast carcinomas of basal-like and triple negative phenotype. J. Clin. Pathol. 61:615-620. doi: 10.1136/jcp.2007.053991
  11. Pedersen E (1962) Masseundersøkelse med henblikk på cancer mammae. In: Tidskrift for den norske Lægeforening.
  12. Pestalozzi BC, Zahrieh D, Mallon E, Gusterson BA, Price KN, Gelber RD, Holmberg SB, Lindtner J, Snyder R, Thurlimann B, Murray E, Viale G, Castiglione-Gertsch M, Coates AS, Goldhirsch A (2008) Distinct clinical and prognostic features of infiltrating lobular carcinoma of the breast: combined results of 15 International Breast Cancer Study Group clinical trials. J. Clin. Oncol. 26:3006-3014. doi: 10.1200/jco.2007.14.9336
  13. Toikkanen S, Pylkkanen L, Joensuu H (1997) Invasive lobular carcinoma of the breast has better short- and long-term survival than invasive ductal carcinoma. Br. J. Cancer 76:1234-1240.
  14. Wachtel MS, Halldorsson A, Dissanaike S (2011) Nottingham grades of lobular carcinoma lack the prognostic implications they bear for ductal carcinoma. J. Surg. Res. 166:19-27. doi: 10.1016/j.jss.2010.05.016