Del, , Google Plus, Pinterest,

Print

Posted in:

BRCA1 og BRCA2 tyve år etter oppdagelsen – hva har skjedd? Hva er dagens situasjon?

Det har gått over 20 år siden BRCA1 og BRCA2 genene ble identifisert og kartlagt, BRCA1 i 1994 og BRCA2 i 1995. Inntil da hadde det vært en intens jakt på mutasjoner i gener i familier med stor opphopning av bryst og eggstokkreft. Stor var entusiasmen da disse mutasjonene ble funnet og koblet til den økte forekomsten av bryst og eggstokkreft som kunne sees i enkelte familier. Nå visste man hva man kunne teste for og lete etter. Testingen førte til at man identifiserte flere såkalte foundermutasjoner (stamfar/ stammor mutasjoner) som går igjen i enkelte folkegrupper og geografiske områder. Etterhvert har flere sykdomsgivende BRCA1 og BRCA2 mutasjoner blitt påvist og familier har fått en forklaring på hvorfor så mange av deres medlemmer har blitt rammet. Store slekter har blitt kartlagt, og de genetiske avdelingene i Norge har økt virksomheten jevnt og trutt. Kartleggingen av mutasjonene har ført til bedre stratifiseringen hos denne pasientgruppen, noe som har lagt grunnlaget for en bedre evaluering av effekten av intervensjon i disse gruppene. Man har gått fra kvalifisert gjetting til empiriske fakta.

Mutasjoner i BRCA1 og BRCA2 antas å forårsake cirka 2 til 3 prosent av all brystkreft. Penetransen for brystkreft ved 70 års alder er 46 til 71 prosent for BRCA1 og BRCA2. I EMBRACE studien fra 2013 fant man en gjennomsnittlig kumulativ risiko ved 70 års alder på 60 prosent for BRCA1 mutasjonsbærere (1).  Når det gjelder ovarialcancer er penetransen fra 41 til 46 prosent for BRCA1, og fra 17 til 23 prosent for BRCA2.

Kvinner med påvist mutasjon og kvinner med stor familiær opphopning fikk tilbud om oppfølging i overvåkningsprogram med årlig mammografi.  Norske data fra Seksjon for arvelig kreft ved den gang Radium-hospitalet, ble slått sammen med data fra samarbeidende senter i Manchester, UK (2).  Analysene ble gjort i henhold til mutasjonsstatus hos den enkelte kvinne (BRCA1 positiv, BRCA2 positiv eller mutasjon negativ). Brystkreft ble påvist hos 442 pasienter. 89 pasienter (20 %) hadde BRCA1 mutasjon, 35 pasienter (8 %) BRCA2 mutasjon, og hos 318 pasienter (72 %) kunne man ikke finne noen mutasjon. Fem års overlevelse hos pasienter med BRCA1 mutasjon var 73 % sammenlignet med 96 % hos BRCA2 positive pasienter, og 92 % hos de mutasjonsnegative (p = 0.000).

Tallene viste at overvåkning med mammografi hos kvinner med økt risiko for brystkreft er assosiert med god prognose hvis de har BRCA2 mutasjon eller er mutasjons negative, men for de pasientene med BRCA1 mutasjon er prognosen betydelig dårligere.

Fra 2001 fikk mutasjonsbærere også tilbud om årlig MR-mammografi i tillegg til mammografi. Tall fra utlandet gav holdepunkter for økt sensitivitet for MR-mammografi i forhold til mammografi, og MR-mammo-grafi ble derfor lagt til i overvåkningstilbudet. Samtidig var det en jevn økning av de som valgte risiko-reduserende mastektomi, men fortsatt gikk mange i årlig kontrollopplegg med billeddiagnostikk.

Resultatene av den norske MR-studien kom i 2007 og viste helt klart økt sensitivitet for MR-mammografi hos BRCA1 mutasjonsbærere (3).  For MR- mammo-grafi fant man en sensitivitet på 86 % mot 50 % for vanlig mammografi.  For BRCA2 mutasjonsbærere var tallene for lave til å konkludere, men også her syntes MR å være vanlig mammografi overlegen. MR-mammografi oppdaget flere svulster mens de ennå var i stadium 1, altså små svulster uten lymfeknutespredning, og man håpet dette ville forbedre overlevelsen.

I 2013 kom imidlertid resultatene av den norske oppfølgingsstudien der fem års overlevelse for brystkreft hos mutasjonsbærere påvist ved MR-mammografi ble publisert (4). 802 friske BRCA1 mutasjonsbærere hadde blitt fulgt med årlig MR- mammografi, med gjennomsnittlig oppfølgingstid på 4.2 år. Det ble funnet 68 prospektive brystkrefttilfeller, hvorav 63 invasive, og 5 med in situ cancer. Gjennomsnittlig tumorstørrelse var på 1.4 cm (range 0.2 – 4.5 cm). Av disse var 85 % lymfeknute negative, og 68 % var grad 3.

Ti av de 68 døde av brystkreft i oppfølgingsperioden, hvorav en med DCIS og ni med invasiv brystkreft. Dette gav en 5-års brystkreft spesifikk overlevelse for BRCA1 mutasjonsbærere på 75 % (95 % CI 56-86 %) og en 10-års overlevelse på 69 % (95 % CI: 48-83 %). For kvinner med stadium 1 brystkreft var 5 års overlevelse 82 % sammenlignet med 98 % i befolkningen.

Følgelig ga tallene ingen grunn til jubel. BRCA1 mutasjonsbærere hadde fortsatt betydelig redusert overlevelse i forhold til sporadisk brystkreft, selv med små svulster uten spredning til lymfeknuter.

Samtidig som MR oppfølgingsstudien pågikk, valgte økende antall kvinner å få utført risikoreduserende mastektomi, som oftest med umiddelbar rekonstruksjon. Bilateral salpingooforektomi for å forhindre ovarialkreft hadde hele tiden vært mye lettere akseptabelt og ble i stor grad gjort, både her og i utlandet. Når så resultatene fra MR-oppfølgingsstudien kom, kunne genetikere med større tyngde anbefale kirurgi til BRCA1 mutasjonsbærere. I tillegg kom også «Angelina Jolie effekten» der hun som BRCA1 mutasjonsbærer stod frem og fortalte at hun hadde fjernet brystene forebyggende. Ytterligere flere kvinner valgte risiko-reduserende kirurgi, og norske resultater ble dokumentert i en studie publisert i 2013 (5). Totalt i denne studien ble 267 kvinner inkludert fra alle de fire genetiske avdelingene her i landet.

Antall operasjoner, hvilke typer rekonstruktive teknikker samt komplikasjonsrater og -typer ble registrert. I tillegg fikk kvinnene tilsendt et studiespesifikt spørreskjema som 172 returnerte.

Nesten halvparten hadde fått utført sub-kutan mastektomi med innlegging av expanderprotese og senere skifte til anatomisk protese. Vel 40 % opplevde komplikasjoner som var vesentlig kirurgiske, med infeksjoner, nekroser og blødning. En pasient fikk lungeemboli, men uten noe fatalt forløp.

Av de som ble operert med innlegging av protese, følte nesten halvparten (45 %) at protesen var en naturlig del av kroppen. Av alle som hadde blitt operert, var 91 % fornøyd med å ha valgt et slikt inngrep. Videre ga de uttrykk for en enorm lettelse etter at operasjonen var utført og langt de fleste ville ha gjort det samme om igjen. Kun ett tilfelle med primær brystkreft forkom i oppfølgingstiden i denne studien. I andre studier varierte frekvensen for ny brystkreft hos de opererte mellom 0 til 3,2 %.

Spørsmålet er om vi har noen annen mulighet for å påvirke forløpet hos disse kvinnene? Kan vi forhindre utviklingen av brystkreft uten å fjerne brystene? Risiko-reduserende salpingo-ooforektomi halverer brystkreftrisikoen, men den er like fullt alt for høy til at mange kvinner vil ta den sjansen. Selv om det store flertall får fjernet eggstokkene, ønsker likevel mange forebyggende kirurgi når det gjelder brystene.  Videre vet vi at det er flere faktorer som kan modifisere penetransen; familie-historie, miljø, SNP’s, men disse har vi ingen mulighet for å påvirke. Kjemoprevensjon med anti-østrogener har vært brukt i utlandet, men ikke i Norge.

Når det gjelder den onkologiske behandlingen av brystkreft er det heller ingen vidundermidler. PARP-hemmere og cisplatin har vært virkningsfulle utprøvd i metastatisk setting, og vil etter hvert kunne bli utprøvd som adjuvant terapi.

Skal kvinnene med BRCA1 mutasjon få samme livslengde som sine medsøstre uten mutasjon, vil det fortsatt være den forebyggende kirurgen som gir størst gevinst. Fjerning av tube og eggstokker bedrer overlevelsen betydelig, men forebyggende fjerning av bryst i tillegg gir disse kvinnene en overlevelse som de fleste norske kvinner kan forvente, se Figur 1. Kvinnene må ta valgene selv, men valgene vil være baserte på de råd vi som helsepersonell gir de, og da må det være råd som er faglig godt dokumenterte og oppdaterte til enhver tid.

Figur_1_mutasjon
Figur 1. Forventet overlevelse hos kvinnelige mutasjonsbærere i henhold til strategier for intervensjon. Grunnstammen er fra artikkelen Prophylactic bilateral salpingo-oophorectomy (PBSO) with or without prophylactic bilateral mastectomy (PBM) or no intervention in BRCA1 mutation carriers: a cost-effectiveness analysis. Norum J1, Hagen AI, Maehle L, Apold J, Burn J, Møller P. 1Norum et al. European Journal of Cancer 2008; 44: 963 – 971.

 

Referanser

  1. Mavaddat N et al.Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 Mutation carriers: Results from prospective analysis of EMBRACE J Natl cancer Inst; 2013: 812-822
  2. Møller P et al. Surveillance for familial breast cancer: Differences in outcome according to BRCA mutation status   Int J Cancer 2007 Sep 1;121(5):1017-20
  3. Hagen AI et al. Sensitivity of MRI versus conventional screening in the diagnosis of BRCA-associated breast cancer in a national prospective series The Breast 2007; 16: 367–374
  4. Møller P et al. Survival of patients with BRCA1- associated breast cancer diagnosed in an MR-based surveillance program. Breast Cancer Res Treat. 2013;139(1):155-61
  5. Hagen AI et al. Risk-reducing mastectomy, breast reconstruction and patient satisfaction in BRCA1/2 mutation carriers. Breast. 2014 Feb;23(1):38-43.